[发明专利]具有神经突生长和突触形成活性的新型脯氨酰FK506衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一种选自由9‑脱氧‑36,37‑二氢‑脯氨酰FK506、9‑脱氧‑31‑O‑脱甲基‑36,37‑二氢‑脯氨酰FK506、9‑脱氧‑脯氨酰FK520和9‑脱氧‑31‑O‑脱甲基‑脯氨酰FK520组成的组中的任一种新型化合物及其用途。

技术领域

本发明涉及一种选自由9-脱氧-36,37-二氢-脯氨酰FK506(9-deoxo-36,37-dihydro-prolylFK506)、9-脱氧-31-O-脱甲基-36,37-二氢-脯氨酰FK506(9-deoxo-31-O-demethyl-36,37-dihydro-prolylFK506)、9-脱氧-脯氨酰FK520(9-deoxo-prolylFK520)和9-脱氧-31-O-脱甲基-脯氨酰FK520(9-deoxo-31-O-demethyl-prolylFK520)组成的组中的化合物；一种用于预防或治疗神经系统疾病的药物组合物，包含上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分；一种医药外品组合物；一种利用上述药物组合物的预防或治疗神经系统疾病的方法；以及一种利用卡那霉素链霉菌(Streptomyceskanamyceticus)菌株的上述新型化合物的生产方法。

背景技术

随着世界人口快速老龄化，阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等退行性神经系统疾病患者的数量急速增加。但是，针对这些神经损伤性疾病，目前还无法实施修复损伤的神经、再生神经细胞等的根本性治疗，而是在进行以减轻疼痛或延缓恶化为目的的治疗。这是因为，还没有药物除了可以起到延缓神经损伤的作用之外，还提供能够用于治疗神经损伤疾病的神经再生和修复的作用。预计患有神经退行性疾病的患者数量将继续增加，因而开发可以从根本上抑制疾病进展的DMTs(Disease-modifying treatments，疾病缓解治疗)医药品变得越来越重要。这是因为，患有神经损伤引起障碍的残疾患者在社会和家庭中的角色受到极大的限制，由此会造成个人损失和生活质量的恶化。因此，亟需开发一种能够提供神经再生作用的药物，该药物可以单独或联用于治疗与神经损伤有关的各种疾病。

FK506通过与人体细胞中的FK506结合蛋白(FK506-binding protein，FKBP)12结合后，与钙调神经磷酸酶(calcineurin，CaN)结合抑制其活性，来抑制白介素转录，从而示出免疫抑制作用，并且通过一种尚未精确确定的机制表现出神经再生活性[Nat.化学，生物学，2015年11月33日]。然而，仍然没有关于无由免疫抑制活性引起的副作用且可以应用于神经损伤疾病治疗剂的神经再生物质的报告。

发明内容

技术问题

为此，经本发明人多方面努力的结果，确定出可作为用于预防或治疗神经系统疾病的药物组合物的主要成分来使用的新型化合物9-脱氧-36,37-二氢-脯氨酰FK506(9-deoxo-36,37-dihydro-prolylFK506)、9-脱氧-31-O-脱甲基-36,37-二氢-脯氨酰FK506(9-deoxo-31-O-demethyl-36,37-dihydro-prolylFK506)、9-脱氧-脯氨酰FK520(9-deoxo-prolylFK520)以及9-脱氧-31-O-脱甲基-脯氨酰FK520(9-deoxo-31-O-demethyl-prolylFK520)(以下简称“四种新型化合物”)的神经细胞生长促进效果，开发了其制备工艺，并进一步开发了将其作为活性成分的用于预防或治疗神经系统疾病的药物组合物，证实了该组合物没有由免疫抑制活性引起的副作用并且可以有效地用作预防或治疗神经系统疾病的药物组合物，从而完成了本发明。特别地，本发明的意义在于，与FK506化合物相比，四种新型化合物的免疫抑制活性显著降低，并且神经细胞生长促进活性等的有效性得到提高。

技术方案

本发明的一个目的在于，提供一种选自由9-脱氧-36,37-二氢-脯氨酰FK506、9-脱氧-31-O-脱甲基-36,37-二氢-脯氨酰FK506、9-脱氧-脯氨酰FK520以及9-脱氧-31-O-脱甲基-脯氨酰FK520组成的组中的任一种化合物。