[发明专利]TrkA抑制剂

说明书

本发明涉及用作TrkA抑制剂的下列结构的化合物，以及包含该化合物的组合物，以及使用该化合物治疗包括手术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、神经性疼痛和骨关节炎疼痛在内的疼痛的方法。

本发明属于医学领域。特别地，本发明涉及抑制原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)的化合物、包含这种化合物的组合物以及使用这种化合物治疗疼痛的方法。该化合物及其使用方法可以治疗伤害性/炎症性、神经性、可塑性或混合病因的急性或慢性疼痛。

美国专利申请公开号2013/0336964解释了TrkA和神经生长因子(NGF)在人类疼痛系统中的作用。因此，靶向和抑制TrkA可能有助于治疗疼痛。(参见例如WO2015/15148344；WO2015/143652；WO2015/143653；WO2015/143654；WO2015/159175；和WO2015/170208)。还开发了旨在结合和/或抑制TrkA并治疗疼痛的抗体。(参见例如美国专利号10,618,974、美国专利申请公开号2013/0336961、美国专利号7,601,818、WO2000/73344和WO2016/087677)。美国专利申请公开号2013/0336961中提供了人TrkA的蛋白质序列。

持续性疼痛是一个主要的健康问题，并导致生活质量的重大损失。持续性疼痛可以具有不同程度的严重程度，并且与多种病理学相关，例如背部损伤或退行性椎间盘疾病、偏头痛、关节炎、糖尿病性神经病变、癌症和其他疾病。目前使用对乙酰氨基酚、阿司匹林和其他(通常是非处方药)药物治疗轻度疼痛。使用皮质类固醇药物如皮质醇和泼尼松可以控制中度疼痛。现有治疗的有效性和/或耐受性问题是众所周知的，例如皮质类固醇表现出显着的副作用，包括体重增加、失眠和免疫系统减弱。中度或重度疼痛可以用吗啡和芬太尼等阿片类药物治疗，但阿片类药物的长期使用受到一些严重缺陷的限制，包括成瘾、耐受性和身体依赖性。鉴于使用阿片类药物并可以对阿片类药物上瘾的人越来越多，阿片类药物的潜在过度使用已被定性为“阿片类药物流行病”。

由于目前的疼痛疗法通常效果不佳和/或具有严重的不良副作用(如成瘾)，因此迫切需要开发针对新分子靶点的药物。具体而言，有需要开发新的疼痛治疗药剂的紧急医疗需要，这些药物不太可能上瘾和/或导致依赖性。此外，需要新的TrkA抑制剂，其可以提供一种或多种改进的药理学特性，例如安全性、效价、功效或耐受性，特别是用于治疗疼痛/慢性疼痛。迄今为止，还没有针对TrkA信号传导的药剂被批准用于治疗疼痛。因此，仍然需要可以抑制TrkA信号传导的药剂，例如替代的TrkA抑制剂。

本实施方式提供了一种可用于治疗疼痛的TrkA抑制剂化合物。具体地，本发明的一个实施方式提供下式的TrkA抑制剂化合物，(命名为“式I”)：：

除了式I的化合物，本发明的实施方式提供了式I化合物的一种或多种药学上可接受的盐，以及该盐作为TrKA抑制剂的用途。

本发明的一个实施方式还提供了包含式I化合物或其药学盐的药物组合物用于治疗疼痛的用途。药物组合物可以包括式I的化合物或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明的一个实施方式还提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗疼痛的用途。

本发明的一个实施方式还提供了一种在将其施用于患者时治疗疼痛的方法。具体地，本实施方式提供了一种治疗疼痛的方法，包括向有需要的患者施用有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在另一个实施方式中，本发明方法提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，用于治疗起源于肌肉骨骼或神经性的急性或慢性疼痛。疼痛的具体非限制性实施例包括手术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、神经性疼痛、糖尿病神经疼痛(DNP)、慢性下背痛(CLBP)，包括非神经根性(non-neuropathic)和神经根性疼痛下背痛(有时称为腰骶神经根病(LSR)或坐骨神经痛)，以及内脏痛，如慢性前列腺炎、间质性膀胱炎(膀胱痛)或慢性盆腔痛。