[发明专利]促进髓鞘化的组合物和方法

说明书

本发明提出可用于治疗以髓鞘化不足为特征的疾病、疾患、病症或损伤的方法和组合物。所述方法包括给药GPR17拮抗剂和小胶质细胞抑制剂或消融剂。

技术领域

联邦资助研究下的发明权利声明

本发明在政府支持下完成，由美国国立卫生研究院资助(项目编号：5R01EY026939)。政府享有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请为国际PCT申请，主张2020年5月1日提交的美国临时申请序列号63/018,939的优先权和权益，该临时申请的整体内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

与中枢神经系统损伤(诸如创伤性脑损伤和脊髓损伤)相关的功能缺陷在很大程度上归因于长投射轴突的切断以及后续相关回路的中断。然而，尽管在促进轴突再生的策略开发方面取得了巨大进展，但即使在实验性损伤模型中，这些方法所取得的行为改善仍然有限。例如，通过增强视网膜神经节细胞(RGC)的内在再生能力的操作来诱导再生轴突，能够在其适当的靶点诸如上丘形成功能性突触，但仍保持无髓鞘。鉴于髓鞘在促进轴突传导方面的既定作用，这些观察结果表明再生轴突的髓鞘化失败是对于功能恢复的一个被低估的障碍，并表明需要了解成年体的再生轴突的髓鞘化的调节机制。

众所周知，髓鞘化在神经发育完全后并不会停止，而是在成年体CNS中继续发生。这是通过广泛分布在CNS的全部部分中的少突胶质细胞前体细胞(OPC)实现的。对于成功的髓鞘化，驻留的OPC经常经历增殖，随后是鲜为人知的多步骤分化过程，最终成为具有髓鞘化能力的少突胶质细胞。CNS分化和髓鞘化的启动和时机由内在因素和外在因素严格调控。另一方面，髓鞘化失败是许多神经疾病的基础，诸如多发性硬化(MS)、脑白质营养不良和神经退行性阿尔茨海默症。例如，在称为进行性MS的MS晚期，一些增殖性OPC保留在病灶核心但不能分化为成熟的少突胶质细胞。因此，已经做出了许多努力来开发促进OPC增殖和分化的策略。然而，在最常使用的脱髓鞘化模型诸如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)中，可能自发地发生某种程度的再髓鞘化，对于判断任何促髓鞘化治疗是否通过加快该自发进程和/或启动从头髓鞘化来发挥作用提出了挑战。此外，OPC成为成熟少突胶质细胞所需的多步骤分化的属性可能需要处理超过一个步骤的操作。

目前，对于与髓鞘化失败相关的疾病诸如多发性硬化(MS)、脑白质营养不良和神经退行性阿尔茨海默症或者对于与髓鞘化失败相关的中枢神经系统损伤(例如，创伤性脑损伤、脊髓损伤)尚无有效的治疗措施。

发明内容

如下所述，本发明提出可用于治疗以髓鞘化不足为特征的疾病、疾患、病症和损伤的方法和组合物。

一方面，本发明提供一种用于增加轴突的髓鞘化的方法，该方法包括使少突胶质细胞祖细胞(OPC)在轴突的存在下与抑制GPR17的药剂和/或消融和/或抑制激活的小胶质细胞的药剂接触，从而增加轴突的髓鞘化。在一些实施方案中，轴突是受损的或脱髓鞘的。

另一方面，本发明提供一种增加轴突的髓鞘化的方法，该方法包括使少突胶质细胞祖细胞(OPC)在轴突的存在下与抑制GPR17的药剂和/或抑制TNFα受体2或TNFα的药剂接触，从而增加轴突的髓鞘化。在一些实施方案中，抑制TNFα受体2或TNFα的药剂是沙利度胺(thalidomide)。

又一方面，本发明提供一种用于增加OPC数量和/或分化的方法，该方法包括使少突胶质细胞祖细胞(OPC)与抑制GPR17的药剂和/或消融或抑制激活的小胶质细胞的药剂接触，从而增加OPC数量和/或分化。在上述任何方面的一些实施方案中，抑制GPR17的药剂是孟鲁司特(Montelukast)或普鲁司特(Pranlukast)。