[发明专利]用于肿瘤微环境免疫调节作用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂

说明书

本揭示大体上是关于用于肿瘤微环境免疫调节作用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，特别是关于I类HDAC抑制剂的化合物、其生产及应用。所述化合物在肿瘤微环境(TME)中具有表观遗传免疫调节活性，且因此抑制肿瘤细胞生长。

技术领域

本揭示大体上是关于I类HDAC抑制剂的化合物、其生产及应用。特定言之，所述化合物在肿瘤微环境(TME)中具有表观遗传免疫调节活性，且因此抑制肿瘤细胞生长。

背景技术

免疫疗法已成为用于治疗若干晚期癌症的标准照护疗法。免疫疗法的突破为免疫检查点抑制剂(ICI)的开发及临床应用，诸如抗PD-1/抗PD-L1/抗CTLA-4抗体。然而，ICI可引起免疫相关不良事件，且更重要的是，仅一小部分患者获得治疗益处(反应率低)。动态及复杂肿瘤微环境(TME)为决定针对肿瘤免疫反应的关键因素。TME的组成包括癌细胞及许多与正常组织细胞交织的不同免疫细胞。许多生长因子、细胞介素及趋化介素是由TME中的不同细胞分泌。

CTL(细胞毒性T淋巴细胞)为适应性免疫的主要免疫细胞，专门用于直接杀伤癌细胞。CTL易受浸润至TME中的多种免疫抑制细胞影响，从而导致CTL不活化。众所周知的免疫抑制细胞包括Treg(调节性T细胞)、M-MDSC(单核骨髓源性抑制细胞)、PMN-MDSC(多形核骨髓源性抑制细胞)及TAM(肿瘤相关巨噬细胞)。此等免疫抑制细胞有助于抑制由CTL介导的杀伤癌细胞的细胞毒性作用。此等免疫抑制细胞执行不同的机制，导致CTL的功能障碍。

尽管已证明ICI疗法有效增加免疫活化以根除癌症，但此等疗法仍面临原发性及获得性抗药性的未解决问题。驱动对此等免疫疗法的原发性及获得性抗性的内在因素包括遗传及表观遗传机制，其经由诸如免疫编辑的方法，往往引起MHC I下调或抗原表现损失，从而导致抗原呈现的总体损失。因此，需要开发在TME中具有免疫调节活性的化合物，以藉由上调抗原加工及呈现机制刺激抗肿瘤免疫。

发明内容

简言之，本揭示的实施例提供I类HDAC抑制剂化合物，包括其医药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、溶剂合物或前药，其能够在TME中进行表观遗传免疫调节。亦提供使用此类化合物治疗各种疾病或病况(诸如癌症)的方法。

在一个实施例中，本揭示提供一种式(I)化合物：

其中W及Y各自独立地选自CH及N；

R₁独立地选自氢、卤素、C₁-C₃烷基及卤化C₁-C₃烷基，且可为单取代、二取代、三取代或四取代；

C₁及C₂为藉由单键或双键连接的C原子；

Ar是选自由以下组成的群：

及其中Ar经由实线连接至C₂；

R₂具有与关于R₁所述相同的含义；且

R₃为氢或C₁-C₃烷基；

或其医药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、溶剂合物或前药。