[发明专利]4-[(7-氯-2-甲氧基苯并[b][1,5]萘啶-10-基)氨基]-2,6-双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚及其盐的结晶形式

说明书

本发明涉及4‑[(7‑氯‑2‑甲氧基苯并[b][1,5]萘啶‑10‑基)氨基]‑2,6‑双(吡咯烷‑1‑基甲基)苯酚及其盐的新型结晶，以及其制造方法，以及其药物制剂和治疗寄生虫感染例如疟疾的用途。

技术领域

本发明涉及4-[(7-氯-2-甲氧基苯并[b][1,5]萘啶-10-基)氨基]-2,6-双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚及其盐的新型结晶，以及其制造方法，以及其药物制剂和用途。

发明背景

咯萘啶(Pyronaridine)((4-[(7-氯-2-甲氧基苯并[b][1,5]萘啶-10-基)氨基]-2,6-双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚四磷酸盐)是市售抗疟剂，其于1970年在中国预防医学科学院中国寄生虫病研究所首次合成。市售API咯萘啶为如下所示的四磷酸盐：

咯萘啶((4-[(7-氯-2-甲氧基苯并[b][1,5]萘啶-10-基)氨基]-2,6-双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚四磷酸盐)

在CN105461713A中也描述了咯萘啶的四磷酸盐一水合物形式。

对于咯萘啶在固定剂量的联合药物型药物(单次施用包含两种API药物的固体剂型的药物产品)中的潜在用途，由于四磷酸盐实体中非活性物质的重量分数高(43重量%，归因于无水四磷酸盐中的四磷酸根抗衡离子)和强吸水行为，市售API(四磷酸盐)的使用具有某些缺点。根据欧洲药典(Ph. Eur.)基于相对湿度40%和相对湿度80%之间吸水率的差异，将市售API分类为吸湿性的(参见实验章节的实施例1中所描述的实验数据)。咯萘啶的吸湿性在升高的相对湿度下在制造行为和物理稳定性行为方面是特别不利的，这是由于在药物产品制造和储存期间吸水率有强烈增加的风险。

已知化合物的不同的盐形式可能具有不同的性能，因此，可以基于药学活性成分的不同盐形式来改进制剂、溶解曲线、稳定性或保质期。不同的盐也可能产生不同的多晶形式，这可能提供额外的机会来改善药物成分的性能和特性。

在材料科学中，多晶型现象是固体材料以两种或更多种晶型存在的能力，这些晶型的晶格具有不同的分子排列和/或构象。溶剂合物是含有化学计量或非化学计量量的掺入到晶体结构内的溶剂的结晶固体加合物。如果掺入的溶剂是水，则溶剂合物通常也称为水合物。多晶型物可以通过不同的技术诸如粉末X-射线衍射(XRD)、热重分析和差示扫描量热法彼此区分。这些技术中的一种或多种可用于表征特定的多晶型物并区分化合物的不同多晶形式。

固体材料的不同多晶型物(包括溶剂化形式)可以具有不同的性能诸如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、蒸气压、吸湿性、粒子形状、流动性、可压实性和密度。这些性能会直接影响加工和制造固体药物的能力，以及直接影响药物产品的稳定性、溶解性和生物利用度。因此，多晶型现象会影响药物产品的质量、安全性和功效。例如，亚稳态药物固体形式会响应环境条件的改变或随时间而改变其结晶结构或溶剂化/去溶剂化。因此，固体物质的不同多晶型物之间的稳定性和保质期可能会有所不同。药学上可用的化合物的新型多晶形式和溶剂合物可以提供改善药物产品性能特性的机会。

本发明的一个目的是提供一种4-[(7-氯-2-甲氧基苯并[b][1,5]萘啶-10-基)氨基]-2,6-双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚的新形式，其表现出有利于药物开发的固态性能盐，诸如特别是在API实体中非活性物质的较低的重量分数和改善的吸水行为。

发明描述

本发明提供了4-[(7-氯-2-甲氧基苯并[b][1,5]萘啶-10-基)氨基]-2,6-双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚的新结晶形式，其具有有利于药物开发的固态性能。特别地，本发明的新结晶形式在API实体中几乎没有或没有非活性物质并且它们表现出改善的吸水行为(与市售的四磷酸盐相比)，这在药物开发方面是有利的。

特别是，本发明提供了以下新固态形式：

•新型结晶甲苯磺酸盐形式—称为I型；

•新型结晶苯磺酸盐形式—称为II型；