[发明专利]粘膜粘附性聚合物药物递送组合物和方法

说明书

本发明提供了用于在个体内受控的局部沉积一种或多种药物的组合物。更具体地，本文描述了包含a)具有第一低分子量PEG(Mw为200‑500Da)和第二低分子量PEG(Mw为500‑2000Da)的聚乙二醇(PEG)组合物和b)粘膜粘附性聚合物的组合物。或者，组合物可包含a)具有第一低分子量PEG(Mw为200‑500Da)和第二低分子量PEG(Mw为500‑2000Da)的聚乙二醇(PEG)组合物，b)水不溶性聚合物和c)粘膜粘附性聚合物。此外，所述组合物可还包含一种或多种药物。还提供了制备和施用本文所述的组合物的方法，其用作生物可降解的、可注射的粘膜粘附性低粘度糊剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年2月7日提交的发明名称为“粘膜粘附性聚合物药物递送组合物和方法”的美国临时专利申请序列号62/971882的权益。

技术领域

本发明涉及适于药物递送的可生物降解的聚合物低粘度糊剂。更具体地，本发明涉及包含聚乙二醇(PEG)组合物、水不溶性聚合物和粘膜粘附性聚合物的可注射的粘膜粘附性聚合物低粘度糊剂。此外，所述组合物可还包含一种或多种以受控方式释放的药物。

发明背景

通过注射至肾盂内的局部药物治疗

肾病和肾功能异常通常难以治疗。大多数肾脏药物治疗需要全身施用高药物浓度，这可能与副作用如异常的肾小球滤过、肾小管分泌或蛋白尿有关。此外，高全身性药物浓度可能不会转化为靶细胞中的高浓度，并且药物向肾脏的分布可能不足以满足治疗目标。因此，在治疗肾病中通常需要肾靶向的药物递送。未治疗或治疗不当的肾病通常需要透析，长期用药或甚至肾移植以延长寿命。

膀胱内施用抗癌药物降低了膀胱癌的复发和进展。然而，递送药物以治疗肾盂和输尿管的恶性病是具有挑战性的。尿液通过上尿路和下尿路的恒定流动洗去了局部施用的药物，并且对于肾盂或输尿管的尿路上皮癌的唯一根治疗法是手术。

上尿路上皮癌

尿路上皮癌(UC)可发生在下尿路区(膀胱或尿道)或上尿路(UUT：肾盂腔(pyelocaliceal cavities)和输尿管)(Lughezzani et al.2012)。90％以上的UC位于膀胱中，10％以下发生在上尿路中。膀胱癌患者通常被诊断为早期疾病，并且癌症局限于浅表尿路上皮。这部分是由于诊断设备通过尿道容易接近。然而，许多UTC患者没有被早期诊断并且可能已经发展成侵袭性疾病。UTC的分期也可能是困难的，因为组织是脆弱的，只有有限的肌肉组织，因此活组织检查并不总是准确地描述疾病水平。

一旦确诊，具有膀胱袖口状切除的根治性肾输尿管切除术(RNU)被认为是UTC的标准治疗(Audenet et al.2013；Roupret et al.2013)。这个过程包括肾、输尿管和膀胱袖套(bladder cuff)的完全去除。肿瘤细胞溢出可能是此类程序的问题。此外，许多患者不适合这种治疗。一些患有低风险疾病的患者可以被提供更保守的治疗，例如内窥镜消融术或节段切除(Lughezzani et al.2012)。显然，随着后来的诊断，这些UTC患者的预后很差。对于这些患者，化疗选择是有限的，尤其是因为基于顺铂的方案与肾毒性有关，当除去一个肾脏时，肾毒性可能会加剧。用于治疗膀胱癌的其它药物如丝裂霉素C和吉西他滨可具有更好的毒性特征。当用于治疗膀胱癌时，这些药物可以以高浓度膀胱内递送(直接递送到膀胱中)，使得2小时的滞留时间允许在肿瘤切除后药物合理地摄取到组织中。最近，正在研究药物多西他赛作为局部治疗膀胱癌和通过全身递送治疗UTC的化疗选择。吉西他滨和多西他赛的组合也正在研究中作为对单独使用任何一种药物的改进(Gitlitz et al.2003)。