[发明专利]制备4-氰基苯甲酰氯的方法

说明书

本发明涉及一种通过式II化合物与氯化剂的反应制备式I的4‑氰基苯甲酰氯的方法。

本发明涉及一种通过式II化合物与氯化剂的反应制备式I的4-氰基苯甲酰氯的方法。

式I的4-氰基苯甲酰氯是通用且高反应性的合成中间体。这些官能团利用腈和羧酸酰氯对大量反应物/试剂的不同反应性为正交合成构思提供了各种策略选择。例如，式I化合物可用于有效制备已知的苯甲酰胺型三氟甲基-1,2,4-二唑，例如WO 2015/185485A1和WO 2017/211649 A1中所公开的化合物，这些化合物可用于防治植物病原性真菌。

通过II型的4-氨基甲酰基苯甲酸获得式I的4-氰基苯甲酰氯的合成是特别有吸引力的，因为它可以利用工业原料如对苯二甲酰二氯，其可以在工业规模上以低价格获得。例如，对苯二甲酰二氯的不对称化在两个简单的步骤中获得式II化合物(其中R是氢)。

使羧酸与合适氯化剂反应而产生羧酸酰氯是合成化学领域中技术人员的公知常识的一部分。同样地，众所周知的是伯羧酸酰氯可以与相同类型的氯化剂发生脱水反应而获得相应腈。然而，现有技术并没有报道在一个分子中同时具有这些官能团的化合物的选择性转化，以及使用一种氯化剂在一个步骤中转化每个官能团。

本领域技术人员知晓羧酸酰卤是高度反应性亲电体，其与亲核物种，例如与伯羧酰胺非选择性地反应。在同样的意义上，最终导致形成腈的伯羧酰胺的反应通过容易发生分子间反应的高反应性中间体物种进行。鉴于这些性能，技术人员预期在使用氯化剂和式II的双官能化合物时，会发生大量的副反应，尤其包括不希望的低聚物和/或聚合物的形成。因此，技术人员不会预期有利于所需的式I化合物的化合物II的任何显著转化而且其也不会考虑在大规模制备式I的4-氰基苯甲酰氯的过程中使用它们。

令人惊奇地，本发明人发现，尽管困难重重，但可以通过化合物II与氯化剂的反应获得中等至良好产率的化合物I。该方法提供了一种经济的方法，其能够在工业规模上以高产率和少量副产物有效地制备式I化合物。

因此，本发明涉及一种制备式I的4-氰基苯甲酰氯的方法：

其中

R是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基；

n是0、1或2；

所述方法包括使式II化合物与氯化剂反应：

其中变量R如上文对式I化合物所定义。

在一个实施方案中，本发明方法的氯化剂选自由如下组成的组：磷酰三氯、三氯磷烷(trichlorophosphane)、五氯磷烷、亚硫酰氯、光气、双光气、三光气和草酰氯；在一个优选实施方案中，氯化剂是磷酰三氯。

通常，氯化剂的量基于化合物II的量为2-15当量，优选2-10当量，更优选2-8当量。

在少量N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺存在下，该方法甚至更快地进行。因此，在本发明的一个方面，该方法在基于化合物II的量低于化学计量量的N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。在一个方面，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺以基于化合物II的量为至多0.5当量，至多0.2当量或至多0.1当量的量使用。在另一方面，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺以基于化合物II的量为0.01-0.5当量，0.05-0.2当量或0.05-0.1当量的量使用。