[发明专利]通过共同中间体有效制备多拉司他汀和奥里斯他汀类似物

说明书

用于制备多拉司他汀、奥里斯他汀或相关化合物的方法，其包括以下步骤：提供式I的通用多拉司他汀核，使C‑末端羧酸基团与胺(A)反应形成酰胺键，和使N‑末端胺与羧酸(CA)反应形成酰胺键，其中所述步骤可以任一顺序进行。还提供了一种用于制备多拉司他汀类、奥里斯他汀类和相关化合物的通用多拉司他汀核的分离的盐。还提供了许多可用于制备高纯度多拉司他汀核及高纯度多拉司他汀和奥里斯他汀化合物的中间体和工艺步骤。

相关申请的交叉参考

本申请要求2020年3月9日递交的美国临时专利申请第62/987,150号的优先权的权益，其全部通过参考结合至本文中。

背景

多拉司他汀类(Dolastatins)和相关的奥里斯他汀类(Auristatins)为被认为是重要的抗肿瘤药物的化合物类别，特别是当与抗体偶联以直接递送至癌细胞时。与许多复杂的天然产物和衍生物一样，这些分子的合成通常非常密集的，需要许多化学步骤。现今，科学家们必须从头开发每种合成，并然后需要进一步开发，以实现cGMP制造含有多拉司他汀和奥里斯他汀的有效载荷用于缀合物。

需要新的、更有效的合成方法来产生这些临床上重要的化合物，并实现开发新的多拉司他汀、奥里斯他汀类和相关化合物。

概述

本文提供了通过从以下式I化合物开始，经由使C-末端羧酸基团与胺(A)反应形成酰胺键和使N-末端胺与羧酸(CA)反应形成酰胺键来制备多拉司他汀类、奥里斯他汀类或相关化合物的方法：

I

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₈各自单独地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆取代的烷基、-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-SR₁₁和卤代；R₁₁和R₁₂单独地选自H、C₁-C₆烷基；R₆和R₇各自单独地为H或C₁-C₄烷基；R₉为H或酸保护基，和R₁₀为H或氨基保护基。反应步骤，即C-末端羧酸与胺(A)的反应，或N-末端胺与羧酸(CA)的反应，可以任一顺序进行。

胺(A)可选自烷基胺、烷醇胺、芳基烷醇胺、氨基酸、氨基酸衍生物、肽和肽衍生物。在各种实施方案中，胺(A)可包括一个或多个取代基。在一些实施方案中，胺(A)包括保护基。

羧酸(CA)可选自氨基酸、氨基酸衍生物、肽和肽衍生物。在一些实施方案中，羧酸(CA)包括一个或多个取代基。在一些实施方案中，羧酸(CA)可具有保护基。

在一个优选的实施方案中，选择式I化合物中的R基团以给出以下式IA化合物：

。

还提供了以下式II的分离的盐：

II