[发明专利]环状酯肽的局部药物制剂

说明书

本文公开了适用于局部施用的式(I)的化合物(LM030)的药物组合物。所述化合物可以为溶解形式，与增溶剂以及一种或多种药用赋形剂一起配制。

相关申请的交叉引用

本申请依照35U.S.C.§119(e)要求于2020年3月6日递交的美国临时申请序列号62/986,526的权益，将其内容以其整体通过引用结合于此。

背景

式(I)的环状酯肽(cyclic depsipeptide，也称作环状缩酚肽)

在国际专利申请WO2009024527中进行了描述。它已被提议用于治疗和预防某些皮肤病症如特应性皮炎(atopic dermatitis)、银屑病(psoriasis)、脓疱型银屑病(pustularpsoriasis)、玫瑰痤疮(rosacea)、瘢痕疙瘩(keloid)、肥厚性瘢痕(hypertrophic scar)、痤疮(acne)、内塞顿综合征(Netherton’s syndrome)和其他瘙痒性皮肤病如结节性痒疹(prurigo nodularis)、未指明的老年人瘙痒(unspecified itch of the elderly)以及其他具有上皮屏障功能障碍的疾病如老化的皮肤。然而，其治疗应用受到了在使用药用赋形剂将该化合物配制成具有可接受稳定性和通过皮肤充分吸收的用于局部施用的制剂方面的困难限制。

式(I)的化合物(也称为LM030)可用于治疗内塞顿综合征。内塞顿综合征由Comel在1949年(Comel M，Dermatology 1949；98：133-136)和内塞顿在1958年(Netherton EW，Arch Dermatol.1958；78：483-487)首次描述。它是一种严重的常染色体隐性遗传病(autosomal recessive disease)，其特征在于先天性红皮病(congenitalerythroderma)、“竹状毛(bamboo hair)”和免疫系统异常(Bitoun E等人，Journal ofInvestigative Dermatology 2002；118(2)：352-361)。新生儿的内塞顿综合征可能会危及生命，因为缺乏皮肤保护，这导致严重脱水、高钠血症(hypernatremia)、低体温症(hypothermia)、明显体重减轻(gross weight loss)和败血症(sepsis)。由于慢性红皮病(chronic erythroderma)、持续性皮肤感染(persistent cutaneous infection)、营养不良(malnutrition)和代谢紊乱(metabolic disorder)，儿童无法茁壮成长是很常见的(Jones SK等人，Br.J.Dermatol.1986；114：741-743；Judge MR等人，Br.J.Dermatol.1994；131：615-621)。老年患者皮肤异常的严重程度可能随着时间的推移而波动。大多数内塞顿综合征患者还患有与免疫系统相关的疾病如食物过敏和哮喘。

内塞顿综合征是由编码丝氨酸肽酶抑制剂、淋巴-上皮Kazal-型相关抑制剂(LEKTI)的SPINK5基因中的突变引起的(Chavanas等人2000；Nat，Genet.25：141-142)。LEKTI的缺失导致表皮蛋白酶的失调和严重的皮肤屏障损伤。据报道，受LEKTI抑制的Kallikrien相关肽酶在内塞顿综合征病理学中起主要作用((Kasparek P等人，PLOSGenetics 2017，13(1)；Caubet C等人，Journal of Investigative Dermatology 2004；122：1235-1244)。

特应性皮炎也称为过敏性湿疹(atopic eczema)并且是一种炎性皮肤病。它引起皮肤发炎和刺激，使其极度发痒。抓挠可引起发红、肿胀和开裂。虽然该病况可在任何年龄发生，但它典型地从儿童时期开始，并且可随着时间的推移而改变严重程度。

需要改进的LM030局部制剂来治疗内塞顿综合征、特应性皮炎以及其他皮肤疾病和病症。

概述