[发明专利]使用BTK抑制剂及其组合治疗DLBCL的方法

说明书

本发明提供了用(S)‑7‑(1‑丙烯酰哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并‑[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺或其药学上可接受的盐治疗非GCB DLBCL的方法。本发明提供了在受试者中治疗非GCB DLBCL的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用(S)‑7‑(1‑丙烯酰哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并‑[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体的组合。

技术领域

本发明披露了在受试者中治疗非GCB DLBCL的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用(S)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明还披露了在受试者中治疗非GCB DLBCL的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用(S)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体的组合。

背景技术

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤的最常见亚型，其具有临床异质性：40％的患者对现有疗法响应良好，并且生存期得到延长，而其余患者则因该病死亡(Alizadeh等人,Nature[自然]2000；403(6769):503-11)。DLBCL可根据其预后意义分为具有生发中心B细胞样(GCB)、活化的B细胞样(ABC)、表达谱的亚组(Alizadeh见上文)。GCB组具有比ABC组更好的生存率，但这两种指征均与不良的临床结果相关。先前已有使用分子谱预测DLBCL的生存率(Rosenwald等人,N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]2002；346:1937-1947)。2016年，世界卫生组织(WHO)修订了其对淋巴肿瘤的分类，以说明淋巴瘤生物学自2008年以来的主要进展(Swerdlow等人,Blood.[血液]2016；127(20):2375-2390)。WHO分类强调基因表达和临床重要性的改变，如MYC、BCL2和/或BCL6癌基因的变化。超过80％的所谓“双重打击(double-hit)”淋巴瘤患者有MYC和BCL2易位(Aukema等人,Blood.[血液]2011；117(8):2319-2331)。这表明需要除MYC和BCL2之外的其他分子标记物，这些其他分子标记物可以用于在治疗前对患者进行分类或指示对治疗的响应。

布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂单独或与CD20抗体组合在R/R非GCB DLBCL中仅显示出适度活性。然而，具有CD79B突变的患者对依鲁替尼响应频繁(5/9；55％)，尤其是具有伴随性髓样分化初级响应88(MYD88)突变的那些患者(4/5；80％)。依鲁替尼+R-CHOP的3期PHONIX试验未能达到其治疗一线非GCB DLBCL患者的主要终点，然而，生物标记物分析显示BCL2/MYC共表达人群的无事件生存率有所提高。并且这些益处仅在65岁以下的患者中观察到，这也表明组合使用依鲁替尼和R-CHOP可能会导致相对更高的毒性。因此，这些临床结果指示，基于分子标记物的患者分级和患者响应将是未来非GCB DLBCL治疗的关键，并且应对毒性更小的方案做进一步研究。

发明内容

WO 2014/173289 A披露了一系列的BTK抑制剂，特别是(S)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(下文中称为化合物1)。化合物1可以用于治疗在其中BTK发挥重要作用的B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中存在畸变、并已表明对BTK具有有效且不可逆的抑制活性的癌症。

本发明描述了单独的(S)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、以及化合物1和抗CD20抗体的组合，其在非GCB DLBCL或ABC DLBCL的一些人群，特别是具有特定基因(包括PAX5、PIM1、BCL2、FOXP1、BCL2、MYC、或BCL2/MYC)高表达的那些中显示出敏感响应。