[发明专利]一种达格列净中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种达格列净中间体的制备方法。本发明采用由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚，然后与2‑氯‑5‑溴苯甲酸酰化反应得到5‑溴‑2‑氯苯基‑4’‑乙氧基二苯基甲酮，最后还原得到5‑溴‑2‑氯苯基‑4’‑乙氧基二苯甲烷。该方法与现有技术相比，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品的收率高，纯度好。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法。

背景技术

达格列净(Dapagliflozin)是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，由百时美-施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发，该药先后于2012年11月、2014年1月在欧盟和美国上市，商品名为Farxiga。达格列净通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少肾小管对葡糖糖的重吸收，使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。达格列净用于治疗2型糖尿病，同时不会引起严重的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性。

原研专利CN1653075A公开了一种达格列净的合成方法，其合成路线如下所示。

其中，化合物7是5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，作为达格列净的中间体，其合成方法主要有以下两种：

中国专利CN104086379A公开了一种达格列净中间体的合成方法，该发明专利公开了一种合成5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的方法：

包括以下步骤：步骤I，以二氯甲烷为溶剂，将化合物5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，减压蒸去二氯甲烷，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；步骤II以二氯甲烷为溶剂，将5-溴-2-氯苯甲酰氯和苯乙醚在三氯化铝为催化剂条件下进行反应，得到5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮；步骤III，以THF为溶剂，将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮与硼氢化钠和无水三氯化铝进行还原反应，得到5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷。

中国专利CN104478670A公开了一种达格列净中间体的合成方法：

以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应制得。该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重，如专利。

文献JournalofMedicinalChemistry,51(5),1145-1149；2008公开了以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，傅克酰基化，还原制得。该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。

发明内容

本发明提出一种达格列净中间体5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法，该方法合成路线短，收率高，杂质少。

本发明提供了一种技术方案，是这样实现的：

本发明提供一种技术方案：一种达格列净中间体5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法，包括以下步骤：

(1)、由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚；

(2)、苯乙醚与2-氯-5-溴苯甲酸酰化反应得到5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮；

(3)、化合物5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮还原反应得到5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷。

其中，所述步骤(1)的反应溶剂为二甲亚砜、乙腈、DMF、甲苯中的一种或多种的混合溶剂，优选为DMF。