[发明专利]一种固液合成亮丙瑞林的方法

说明书

本发明提供一种固液合成亮丙瑞林的方法，属于医药合成技术领域。所述方法包括以下步骤：S1、用固相法合成化合物1：Boc‑Pyr‑His(Boc)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑OH；S2、用液相法合成化合物2：D‑Leu‑Leu‑OMe；S3、用液相法合成化合物3：H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt；S4、在液相中以化合物1和化合物2为反应单元合成化合物4：S5、在液相化合物4皂化合成化合物5；S6、液相法以化合物3和化合物5为反应单元合成化合物6；S7、化合物6去侧链保护基团合成亮丙瑞林粗品。本发明提供的方法合成的亮丙瑞林粗品纯度在90％以上。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种固液合成亮丙瑞林的方法。

背景技术

亮丙瑞林，英文名Leuprorelin，化学名：5-氧代-脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-亮氨酰-亮氨酰-精氨酰-N-乙基-脯氨酰胺，CAS号∶53714-56-0，肽序∶Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt，分子式∶C₆₁H₈₈N₁₆O₁₄，分子量：1209.41，为促性腺激素类药物，绒毛状固体，临床上常用于子宫内膜异位症；伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤；绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；前列腺癌；中枢性性早熟症。亮丙瑞林是1974年由日本武田化工的FujinoMasahiko等人首先发现促黄体激素释放激素的九肽酰胺类似物，具有很好的活性，并且发明合成工艺。其先后在日本、德国、美国等国家申请专利，专利号分别为JP19740027442、DE2446005、US4008209等。随后，又有一些研究机构和个人发表了一些合成工艺，专利号为EP1088555、EP1777232、US5480868、CN1865280等。

在现有技术中，申请号为CN200910104993.6提供本发明公开了一种固相法和液相法结合合成亮丙瑞林的新工艺，申请号为CN201610927544.1公开了一种亮丙瑞林的合成制备方法报道了一种采用氯树脂固相合成亮丙瑞林的工艺。申请号为CN201810363465.1的一种亮丙瑞林的固相合成方法，采用HMBAlinker偶联AMResin得到HMBALinkerAMResin，再将合成的二肽应用到固相合成中，得到全保护的肽树脂：将肽树脂用乙胺溶液氨解得到末端乙胺化的全保护肽，经三氟乙酸脱保护得到粗肽；将粗肽经过高效液相色谱制备得到高质量的精肽。该方案提供的亮丙瑞林的固相合成方法，使用氨解得到末端酰氨基，使用了哌啶为脱帽试剂，价格价高，属于液体易制毒试剂，不易管理，容易变质。CN202011087409.3一种多肽固液片段合成亮丙瑞林的方法，以哌嗪作为脱帽试剂用CTC树脂合成片段，结合液相法合成亮丙瑞林，采用7+2的方法，合成7肽用全固相法合成，成本较大，随着肽链的延长，收率变低，因此为了克服收率变低和降低成本，本发明采用固液法相结合，用5+2+2片段缩合的合成路线。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中产品收率低、纯度不高的缺陷，从而提供一种固液合成亮丙瑞林的方法。

本发明提供的一种固液合成亮丙瑞林的方法，包括以下步骤：

S1、用固相法合成化合物1∶

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；

S2、用液相法合成化合物2：D-Leu-Leu-OMe；

S3、用液相法合成化合物3：H-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

S4、在液相中合成化合物4：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Leu-Leu-OMe；

S5、在液相中合成化合物5：