[发明专利]一种固液合成亮丙瑞林的方法

权利要求书

1.一种固液合成亮丙瑞林的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、用固相法合成化合物1∶

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；

S2、用液相法合成化合物2：D-Leu-Leu-OMe；

S3、用液相法合成化合物3：H-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

S4、在液相中合成化合物4：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Leu-Leu-OMe；

S5、在液相中合成化合物5：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Leu-Leu-OH；

S6、液相法合成化合物6：Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Leu-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt

S7、合成亮丙瑞林粗品：Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt。

2.根据权利要求1所述的一种固液合成亮丙瑞林的方法，其特征在于：步骤S1中，化合物1通过多肽固相法从C到N末端的顺序合成，其步骤包括：

1)以CTC树脂为固相载体；

氨基酸单体为Boc-Pyr-OH，Fmoc-His(Boc)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH；

缩合剂为HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC或DCC中的任意一种；

脱帽试剂为5wt％哌嗪/DMF溶液；

从C到N末端依次合Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-CTC树脂；

2)用体积分数为1％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液切割，浓缩后用水析出，得到化合物1：Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH。

3.根据权利要求1所述的一种固液合成亮丙瑞林的方法，其特征在于：步骤S2中，化合物2通过液相法合成：

以Fmoc-D-Leu-OH，H-Leu-OMe为氨基酸单体；

缩合剂为HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC或DCC中的任意一种；

活化剂为HOSu或HOBt；

有机碱为DIEA或TEA；

依次合成：

1)Fmoc-D-Leu-Leu-OMe；

2)D-Leu-Leu-OMe。

4.根据权利要求1所述的一种固液合成亮丙瑞林的方法，其特征在于：步骤S3中，化合物3通过液相法合成：

以Fmoc-Arg(pbf)-OH，H-Pro-NHEt.HCl为氨基酸单体；

缩合剂为HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC或DCC中的任意一种；

活化剂为HOSu或HOBt；

有机碱为DIEA或TEA；

依次合成：

1)Fmoc-Arg(pbf)-Pro-NHEt.HCl；

2)H-Arg(pbf)-Pro-NHEt。

5.根据权利要求1所述的一种固液合成亮丙瑞林的方法，其特征在于：步骤S4中，化合物4通过液相法合成：

以化合物1和化合物2为合成片段；

缩合剂为HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC或DCC中的任意一种；

活化剂为HOSu或HOBt；

有机碱为DIEA或TEA；

化合物1和化合物2的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5，化合物2和缩合剂、活化剂及有机碱的摩尔比＝1∶1∶1∶1。