[发明专利]一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺

说明书

本申请涉及化学制药的领域，具体涉及一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，采用多步合成法，以氯乙酯和已经为初步合成原料合成中间体1，在此基础上通过与苄胺反应合成中间体2，继续与三乙胺、2‑溴丙二醛合成反应制备得到中间体3，中间体3在氮气环境下与乙醇钠以及琥珀酸二乙酯反应制得中间体4，中间体4与乙腈以及乙酸酐反应合成得到关键中间体A。本申请提出的反应路线，反应条件温和，工艺简单并且各反应步骤多为常规反应，可以有效降低制备成本，提高产率。

技术领域

本申请涉及化学制药的领域，尤其是涉及一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺。

背景技术

苯并咪唑是一种有机化合物，其化学式为C₇H₆N₂，化学结构式为：

苯并咪唑类药物是人工合成的一类多环芳香杂环化合物，广泛应用于动物和水产养殖业，用于预防和治疗寄生虫感染，部分该类药物还用于农作物收获前后控制真菌感染。在临床应用上，苯并咪唑类药物具有驱虫谱广、驱虫效果好、毒性低等特点，并且还具有一定的人杀灭幼虫和虫卵的作用，是目前应用最多、最广的抗寄生虫药物之一。另外，据国内外文献报道，大量苯并咪唑类衍生物具有良好的抗胃溃疡药效，可以有效治疗胃溃疡患者。

化合物3-苄基-7-羟基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸是上述苯并咪唑类药物作为抗胃溃疡药物的一种关键中间体A，其结构式如下：

目前国内外对于化合物3-苄基-7-羟基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的合成工艺仍处于探索阶段，并与其相关的有效、低成本合成方式的文献报道，合成成本很高，生产效率低下。

发明内容

为了降低3-苄基-7-羟基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的生产成本，提高生产效率，本申请提供一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺。

本申请提供的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺采用如下的技术方案：

一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，包括以下步骤：

S1.中间体1的合成：在-12～-8℃温度下，将氯乙酯缓慢加入乙腈和甲醇的混合物中，搅拌反应12～13h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥后得到中间体1；

S2.中间体2的合成：在-12～-8℃温度下，将中间体1缓慢加入苄胺和甲醇混合物中，在3～7℃下搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥得到中间体2；

S3.中间体3的合成：将三乙胺缓慢加入中间体2、异丙醇和2-溴丙二醛的混合物中，升温至83～87℃，回流保温12～13h，蒸出溶剂，提取，干燥，过滤，洗涤，浓缩得到中间体3；

S4.中间体4的合成：在氮气环境下，将乙醇钠缓慢加入乙醇中；加入琥珀酸二乙酯，然后升温至53～57℃，缓慢添加中间体3，搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，减压浓缩，真空干燥得到中间体4；

S5.关键中间体A的合成：将中间体4和乙腈混合，升温至78～82℃，缓慢加入乙酸酐，搅拌保温3h，蒸出溶剂，残留物中加入甲醇，减压浓缩，继续加入甲醇，冷却至0℃，缓慢加入氢氧化钠溶液，加热至78～82℃，回流保温2～2.5h，冷却至23～27℃，去离子水稀释，调节pH至4.0～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到关键中间体A。

通过采用上述技术方案，采用逐步合成法，以乙腈和氯乙酯作为起始原料，通过调整反应流程的参数，可以缩短中间体1的合成周期并提高其收率，在进一步合成后续中间体的过程中，通过优选反应参数和调整反应过程，使得中间体2的纯度以及中间体4的收率得到有效的提升，降低合成过程中的成本。最终得到的关键中间体A呈黄色至棕色的粉末状，产品外观颜色减淡，关键中间体A的含量有效提升。

可选的，步骤S1中添加氯乙酯过程中反应温度不超过7℃。

通过采用上述技术方案，控制反应过程中的温度在较低的温度范围，有利于氯乙酯的充分反应。