[发明专利]一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺

权利要求书

1.一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：

S1.中间体1的合成：在-12～-8℃温度下，将氯乙酯缓慢加入乙腈和甲醇的混合物中，搅拌反应12～13h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥后得到中间体1；

S2.中间体2的合成：在-12～-8℃温度下，将中间体1缓慢加入苄胺和甲醇混合物中，在3～7℃下搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥得到中间体2；

S3.中间体3的合成：将三乙胺缓慢加入中间体2、异丙醇和2-溴丙二醛的混合物中，升温至83～87℃，回流保温12～13h，蒸出溶剂，提取，干燥，过滤，洗涤，浓缩得到中间体3；

S4.中间体4的合成：在氮气环境下，将乙醇钠缓慢加入乙醇中；加入琥珀酸二乙酯，然后升温至53～57℃，缓慢添加中间体3，搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，减压浓缩，真空干燥得到中间体4；

S5.关键中间体A的合成：将中间体4和乙腈混合，升温至78～82℃，缓慢加入乙酸酐，搅拌保温3h，蒸出溶剂，残留物中加入甲醇，减压浓缩，继续加入甲醇，冷却至0℃，缓慢加入氢氧化钠溶液，加热至78～82℃， 回流保温2～2.5h，冷却至23～27℃，去离子水稀释，调节pH至4.0～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到关键中间体A。

2.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S1中添加氯乙酯过程中反应温度不超过7℃。

3.根据权利要求2所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S1中，蒸馏温度为28～32℃，蒸馏残留物使用丙酮进行提取，提取温度控制为3～7℃，然后在氮气环境下进行过滤后用丙酮洗涤。

4.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S2中，蒸馏温度为38～42℃，蒸馏残留物使用丙酮提取，过滤后使用丙酮洗涤。

5.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S3中，蒸馏温度为48～52℃，蒸馏残留物中加入二氯甲烷和水提取，然后分离有机相，将水相倒入二氯甲烷中，收集有机相在硫酸钠上分离干燥，过滤后用二氯甲烷洗涤。

6.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S4中，将中间体3先溶于乙醇中，然后再添加至混合物中。

7.根据权利要求6所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S4中，蒸馏温度为48～52℃，提取，过滤，洗涤，减压浓缩，干燥包括如下步骤：蒸馏残留物中加入水和二氯甲烷进行提取，提取确实调节混合液的pH至5.0～5.5，分离有机相，并将水相加入二氯甲烷，收集有机相在硫酸钠上分离和干燥， 二氯甲烷洗涤，减压浓缩；浓缩残留物添加甲基乙基酮提取，浓缩，过滤，甲基乙基酮洗涤，真空干燥。

8.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S5中，蒸馏温度为48～52℃，蒸馏至乙酸酐完全去除后结束蒸馏过程。

9.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S5中，使用乙酸混合液的pH，过滤后产物使用甲醇和去离子水洗涤。