[发明专利]一种特戈拉赞关键中间体对映异构体的高效液相色谱分离检测方法

说明书

本申请公开了一种特戈拉赞关键中间体对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，该方法使用直链淀粉衍生物类手性柱作为色谱柱、正己烷与乙醇的混合液作为流动相，可以实现一种特戈拉赞关键中间体的对映异构体的分离和测定，该方法可以快速、准确地分离特戈拉赞关键中间体的对映异构体中S构型和R构型；进一步，通过对该分离检测方法的色谱条件进行限定，所得高效液相色谱谱图中特戈拉赞关键中间体对映异构体的S构型和R构型的分离度可达1.84‑5.52，满足中国药典要求，且保留时间在7‑15min以内，有利于工业化大生产特戈拉赞过程中的关键中间体的纯度检测，从而可以保证工业化生产中最终产品特戈拉赞的质量，具有重要的工业价值。

技术领域

本申请属于手性结构的检测领域，涉及一种特戈拉赞关键中间体对映异构体的高效液相色谱分离检测方法。

背景技术

(S)-1-苄基-4-((5,7-二氟铬-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，英文名为(S)-1-benzyl-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide，尚无CAS号，化学分子式为C₂₇H₂₅F₂N₃O₃，结构式如下图所示，是合成特戈拉赞的关键手性中间体。

特戈拉赞是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)和氢离子/钾离子交换atp酶(H+/K+atpase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液pH值。特戈拉赞于2018年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，用于胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。而(S)-1-苄基-4-(5,7-二氟铬-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺作为合成特戈拉赞的关键中间体，它的光学纯度直接影响到合成的最终产品特戈拉赞的光学纯度。因此，(S)-1-苄基-4-(5,7-二氟铬-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺对映异构体的分离、检测方法有着重要的工业价值。

目前，文献报道的手性物质光学纯度的分离检测方法主要为高效液相色谱分离检测方法。专利CN103344733B中公开了一种硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，其选用纤维素类涂覆型手性柱OZ-H手性色谱柱为色谱柱、正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺为流动相，其中正己烷：甲醇：乙醇：乙醇胺的体积比为(88-92)％：5％：(3-7)％：(0.08-0.12)％，分离度大于1.5。专利CN103698436B中公开了一种盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法及两者的检测方法，其选用直链淀粉衍生物类手性柱为色谱柱、正己烷-异丙醇-胺类溶剂为流动相，其中正己烷：异丙醇：胺类溶剂的体积比为(80-90)％：(10-20)％：(0.05-0.5)％，分离度可达5.22-8.93。专利CN111678998B中公开了一种雷替曲塞中对映异构体的分离检测方法，其选用十八烷基键合硅胶柱为色谱柱、环糊精的水溶液或环糊精衍生物的水溶液与乙腈为流动相，其中环糊精的水溶液：乙腈的体积比为(910-930)％：(70-90)％。

由上可知，对于不同手性物质的对映异构体的分离检测，所选用的色谱柱、流动相以及其他色谱条件等均具有较大的差异，色谱条件的选择是结合化合物性质、流动相极性以及他们的相互作用等因素共同决定的，不同化合物的高效液相色谱的检测条件之间没有可确定的参考意义。

然而，针对特戈拉赞关键中间体(S)-1-苄基-4-(5,7-二氟铬-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的对映异构体的分离检测方法目前尚无公开的文献报道。

发明内容

本申请的目的是为了解决上述问题，提供了一种特戈拉赞关键中间体对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，该方法可以快速、准确地分离并检测特戈拉赞关键中间体对映异构体中S构型和R构型的保留时间和相对含量，其分离度可达1.84-5.52。