[发明专利]一种比索洛尔重要杂质的合成方法

说明书

本发明是一种比索洛尔欧洲药典EP杂质E的合成方法，(1)游离的比索洛尔API作为起始原料，用对甲氧基苄氯保护氨基，得到中间体1；(2)中间体1用三苯基膦、四溴化碳将羟基溴化，得到中间体2；(3)中间体2用碱将溴消去生成双键，得到中间体3；(4)中间体3用氧化剂脱对甲氧基苄基保护，得到目标产物比索洛尔EP杂质E；本发明路线设计合理，反应条件温和，操作简单，成本低廉，收率高；本发明制备得到的富马酸比索洛尔杂质，为富马酸比索洛尔的质量控制、安全性和有效性的评价提供了重要依据，具有十分重要的意义。

技术领域

本发明属于药物杂质制备技术领域，具体涉及领域一种比索洛尔欧洲药典EP杂质E的合成方法。

背景技术

富马酸比索洛尔为β受体阻滞剂，对支气管和血管平滑肌的β1－受体有高亲和力，从而使血管扩张，血压降低。适用于高血压、冠心病、及中度至重度慢性稳定性心力衰竭等症。它阻断了神经内分泌系统，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，改善心肌顺应性，明显改善左室舒张功能，从而使扩大的左室内腔逐渐恢复正常，长期使用富马酸比索洛尔治疗高血压病，在降压的同时，还可以改善心脏收缩与舒张功能，逆转心室重塑，并且具有抗氧化和抗细胞凋亡的作用，从而全面保护心脏功能，在同靶点药物中具有明显优势和广阔的应用前景对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低，通常低于0.1％(重量)。需要对这些重要杂质进行深入研究，以确保制备得到符合药用标准、能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。比索洛尔杂质EP杂质E，英文名称Bisoprolol EP Impurity E，分子式：C18H29NO3，分子量：307.43它是合成治疗心绞痛、心律不齐和高血压药物富马酸比索洛尔的重要杂质，收录于欧洲药典。目前还没有一种公开报道合成比索洛尔EP杂质E的方法，因此找到一种操作简单，陈本低廉、容易分离提纯的制备比索洛尔EP杂质E的方法，对于安全用药、完善一致性评价，提高产品质量有重要意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种比索洛尔EP杂质E的合成方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种比索洛尔重要杂质的合成方法，包括以下步骤：

(1)将比索洛尔溶于溶剂中，加入碱、对甲氧基苄氯，反应得到中间体1；

(2)将中间体1溶于溶剂中，加入三苯基膦、四溴化碳，反应得到中间体2；

(3)将中间体2溶于溶剂中，加入碱，反应得到中间体3；

(4)将中间体3溶于溶剂中，加入氧化剂，反应得到比索洛尔杂质EP杂质E。

合成工艺路线如下：

进一步地，步骤(1)中，所述比索洛尔与对甲氧基苄氯的摩尔比为1：1～2，优选地，所述比索洛尔与对甲氧基苄氯的摩尔比为1:1.2；所述溶剂与比索洛尔的体积比为1～10:1；所述碱与比索洛尔的摩尔比为1～5:1，优选地，所述碱与比索洛尔的摩尔比为1.5:1。

进一步地，步骤(1)中，所述反应的温度为20～30℃；反应的时间为6～12小时。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃、乙腈、丙酮、水中的一种或多种，优选地，所述溶剂为乙腈；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯中的一种或多种，优选地，所述碱为碳酸钾。

进一步地，步骤(2)中，所述中间体1与三苯基膦与四溴化碳的摩尔比为1:1～2:1～2；所述溶剂与中间体1的体积比为1～10:1。