[发明专利]一种4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及药物技术领域，提供了一种4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物药物制剂及其制备方法，包含4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。所述4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物具有如式Ⅰ所示的结构：其中R₁为R₁为取代或不取代的苯基或芳杂环基，R₂为1H‑吲唑‑6‑基、苯并[d][1,3]二氧戊烷‑5‑基。本发明所述的4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物药物制剂可以作为有效的PLK1抑制剂，其抑制活性较强，具有很好的抗肿瘤药理活性。本发明所述4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物药物制剂，其溶出速率高，制剂的溶出效果好。

技术领域

本发明涉及一种4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂及其制备方法，属于化学医药技术领域。

背景技术

Polo样激酶(polo-like kinases，PLKs)是一类结构和功能均高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期的重要调节剂，可参与细胞周期不同阶段的调控。PLKs已报道的四种亚型(PLK1、PLK2、PLK3、PLK4)结构相似，N端为高度保守的ATP结构域，C端为催化活性及亚细胞动态定位的特征性PBD结构域。其中，PLK1参与细胞分裂、DNA损伤修复途径、细胞凋亡和细胞周期进程中关键步骤的调节，在有丝分裂的M期开始直至有丝分裂结束的过程中的多个步骤中发挥重要作用，主要调控G2/M期作用在细胞的B1与CDK1蛋白，在有丝分裂期，黏蛋白在姐妹染色单体臂上移除，激活APC/C泛素E3连接酶复合物，从而影响有丝分裂中纺锤体的形成、染色体的集合与分离、胞质分裂、微管和着丝粒相互作用。

PLK1的过度表达能促进细胞增殖、增加中心体的不稳定性和异倍体性而导致肿瘤的生成。研究表明，PLK1抑制剂能有效抑制肿瘤细胞的增殖。目前已有多种PLK1抑制剂处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。因此开发结构新颖、活性更好的PLK1抑制剂具有十分重要的意义。

发明内容

本发明为了寻找新型的PLK1抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、对Polo样激酶的抑制活性较高的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，并且研究了这一类药物制剂的Polo样激酶抑制活性。

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，包含4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；

所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐具有如式I所示的结构：

其中，R₁为取代或不取代的苯基或芳杂环基，

R₂为1H-吲唑-6-基、苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基。

所述芳杂环为六元芳杂环。优选的，所述芳杂环为吡啶。

所述R₁为被氰基、酰胺基、氟、氯、溴、甲氧基中的至少一个基团取代的苯基或芳杂环基。

本发明提供的具有式Ⅰ结构的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐，可以选自具有如下化合物结构的化合物：

本发明提供的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，包括以下质量份的组分：

进一步地，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、乳糖中的一种或数种。