[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，以化合物2氨解得到阿哌沙班化合物1，以通入氨气的方式进行氨解；具体操作步骤如下：将化合物2、有机溶剂依次加入到反应箱中，从顶部往反应箱内通入氨气，搅拌轴转动带动第一隔板反向转动，氨气通入到溶液进行氨解步骤；反应停止后冷却溶液到室温，处于第一隔板底部的第二隔板与第一隔板相分离，溶液从第一隔板上的第一通孔处漏出，颗粒物留在第一隔板上，溶液排完后，搅拌轴驱动活动环转动，活动环上的第一推板推动第一隔板上的颗粒物在第一隔板上移动，第一隔板上的颗粒物从第一隔板上下料口处落下，得到白色固体即化合物1；所述的有机溶剂选自乙醇。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其是涉及一种阿哌沙班的制备方法。

背景技术

阿哌沙班(apixaban，商品名为Eliquis)，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺；分子式:C25H25N5O4；分子量:459.50；CAS登记号:503612-47-3，化学结构是：

对于阿哌沙班的合成多以1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯氨解得到。

阿哌沙班的制备过程中存在下列缺陷：使用昂贵的含碘的有机化合物，辅助试剂用量较大且价格较为昂贵。所用的试剂易燃易爆，反应条件苛刻，后处理比较繁琐，且收率低，纯度低。

发明内容

本发明为了克服现有技术的不足，提供一种阿哌沙班的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种阿哌沙班的制备方法，以化合物2氨解得到阿哌沙班化合物1，以通入氨气的方式进行氨解；

具体操作步骤如下：将化合物2、有机溶剂依次加入到反应箱中，从顶部往反应箱内通入氨气，搅拌轴转动带动第一隔板反向转动，氨气通入到溶液进行氨解步骤；反应停止后冷却溶液到室温，处于第一隔板底部的第二隔板与第一隔板相分离，溶液从第一隔板上的第一通孔处漏出，颗粒物留在第一隔板上，溶液排完后，搅拌轴驱动活动环转动，活动环上的第一推板推动第一隔板上的颗粒物在第一隔板上移动，第一隔板上的颗粒物从第一隔板上下料口处落下，得到白色固体即化合物1；所述的有机溶剂选自乙醇；

所述下料口内壁上设有第二十四活动槽，第二十四活动槽内壁上设有第十六连接弹簧，所述第十六连接弹簧一端设有支撑板，所述第二十四活动槽上方设有第二十五活动槽，第二十五活动槽内穿设有第五推杆，第五推杆一端设有第五复位弹簧和第七连接绳，第七连接绳一端固连于所述支撑板上；第五推杆穿设于第二通孔内；第二隔板第一次下降时，密封板将第二输气腔封闭，气压推动整个活动杆下降，此时支撑板处于伸出状态，第一挡板抵在支撑板顶部，第一支撑杆和第二支撑杆从第一挡板底部脱开，第二隔板相对第一挡板下降，第一挡板封闭下料口；第二隔板上升封闭第一通孔时，密封板相对于活动杆往下运动，第二传动环伸出推动第五推杆移动，第七连接绳拉动支撑板进入到第二十四活动槽内，第一挡板失去支撑力后掉落在第一支撑杆和第二支撑杆上，第一挡板形成斜面，搅拌轴转动时带动活动环转动同时在第一挡板上形成震动，反应箱内的颗粒物排出。

用氨气进行氨解，纯度大于97％，副产物少，操作方法简便，反应过程易于控制，同时氨解的收率大于91％。经过两次精制后，阿哌沙班的纯度有了大步的提高，纯度达到99.6％以上，单杂小于0.1％，收率在90％以上。精制过程中所用的溶剂毒性小，安全性高，廉价易得。精制工艺操作简单，反应条件温和，成本低，适合工业化生产；将化合物氨解反应和过滤操作放在同一个反应箱内进行，减少中间搬运过程中的原料浪费，同时减少仪器设备的准备，使阿哌沙班的制备操作更加方便，减少阿哌沙班制备过程中的原料浪费。