[发明专利]一种3，4-二甲基吡唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种3，4‑二甲基吡唑的合成方法，包括下述步骤：(1)2‑丁酮、一氧化碳和醇盐在20～70℃反应得到2‑甲基‑3‑氧代丁醛钠；(2)2‑甲基‑3‑氧代丁醛钠、水合肼和酸在20～30℃环合得3，4‑二甲基吡唑。本发明的方法采用了低温、低压的一锅法方案，避免了先高温制备甲酸乙酯，再向高压釜中加入丁酮的操作，简化了工艺流程，降低了能耗，具有能耗低、周期短、原料便宜易得、成本低，工艺稳定性高，绿色环保等一系列优点。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体地说是涉及3，4-二甲基吡唑的合成方法。

背景技术

3，4-二甲基吡唑是重要的医药、农药及材料中间体，可以用来合成血浆促激素抑制剂、IAP抑制剂、CRF受体抑制剂及MAGL抑制剂等结构，被广泛应用于抗癌、糖尿病、心血管、抗菌及镇静类药物中，大量的氮肥硝化抑制剂是以3，4-二甲基吡唑为主要结构进行优化改良，其中3,4-二甲基吡唑磷酸盐(DMPP)是由德国BASF研制的一种高效、安全、无毒和廉价的氮肥硝化抑制剂，该产品已大规模应用于农业生产，因此也被称为二十一世纪最具发展前景的新一代缓释肥料，也被认为是目前最好的氮肥增效剂，具有广阔的应用前景。

现有技术中，对于3，4-二甲基吡唑的制备，专利US5569769公开了2-甲基-2-丁烯醛为原料，先与水合肼反应生成3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-吡唑，再在浓硫酸中在碘化钠的催化作用下高温制备3，4-二甲基吡唑的方法，该方法由于原料2-甲基-2-丁烯醛价格昂贵，且容易发生聚合反应，大量浓硫酸的使用，对于设备的要求较高，三废处理成本高等限制，不利于产业化，且生产成本过高。

专利US6022979报道的生产过程是以丁酮和甲酸甲酯为起始原料在甲醇钠溶液中得中间体，或者在高压釜中用丁酮与一氧化碳经高压反应制得中间体，再分离出该中间体和一水合肼(100％)在硫酸溶液中反应生产3，4-二甲基吡唑，未见其报道3，4-二甲基吡唑磷酸盐的制备方法，该反应使用的原料一水合肼(100％)价高难得，极易发生副反应，并且副反应产物3-乙基吡唑难与产品分离，导致产品纯度不高，收率偏低(40～65％)。

中国专利申请CN102911119A中使用2-丁酮和多聚甲醛为起始原料，在酸的催化作用下生成3-甲基-3-丁烯-2-酮，与水合肼反应后在碱性环境中用双氧水氧化脱氢制备3，4-二甲基吡唑。该方法中的3-甲基-3-丁烯-2-酮容易聚合，不易保存，而且操作步骤复杂，无法连续化生产，生产效率低下，且大规模使用双氧水进行氧化反应具有较高的危险性。

中国专利申请CN109651252A公开了制备3,4二甲基吡唑及其磷酸盐和金属有机配合物的方法，包括：(1)在催化剂的作用下，使异戊二烯与水接触，得到甲基异丙基酮；(2)使所述甲基异丙基酮在硫酸和碘化物的作用下与水合肼接触，得到3,4二甲基吡唑。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种3，4-二甲基吡唑的合成方法，该方法具有原料便宜易得、成本低，工艺稳定性高，绿色环保等优点。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

本发明涉及一种3，4-二甲基吡唑的合成方法，包括下述步骤：

(1)2-丁酮、一氧化碳和醇盐在20～70℃反应得到2-甲基-3-氧代丁醛钠；

(2)2-甲基-3-氧代丁醛钠、水合肼和酸在20～30℃环合得3，4-二甲基吡唑。

本发明的合成方法的反应式示例如下：

在本发明的一个优选实施方式中，所述醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾，叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。

在本发明的一个优选实施方式中，所述一氧化碳为0.5～4.0Mpa。