[发明专利]一种异羟肟酸类化合物及其用途

说明书

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种含取代2‑苯基噻唑‑5‑甲酰胺或2‑苯基咪唑‑5‑甲酰胺的异羟肟酸类化合物及其用途，该类化合物具有式(I)所示的结构，能够选择性作用于HDAC6，抑制癌细胞增殖和增强肿瘤免疫作用，具有高效的抗癌活性。因此，可用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及治疗和/或预防癌症的药物。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种异羟肟酸类化合物及其用途。

背景技术

恶性肿瘤是一类高度复杂的疾病，严重威胁着人类生命健康，其危害程度仅次于心脑血管类疾病，而恶性肿瘤的有效治疗仍然是药物化学家们关注的焦点。近些年来，大量的研究表明组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的调控失衡会导致肿瘤的发生，因此该靶点被认为是一个可有效治疗肿瘤的靶标。HDAC家族主要有四大类，11个亚型，不同的亚型具有不同的生物学意义。HDAC6作为一个重要的HDAC亚型，抑制HDAC6对肿瘤细胞具有较大的毒性，但对正常组织的毒性较低。同时，HDAC6可有效促进肿瘤免疫，增加免疫检查位点抑制剂比如PD-1/PD-L1抑制剂的抗癌活性。

虽然目前已经有大量的HDAC抑制剂上市或者进入临床研究阶段，但这些药物均缺乏HDAC的亚型选择性，导致在产生较好的抗癌活性的同时，也对正常组织细胞有着较大的毒副作用和易出现耐药性等问题。因此，寻找高效低毒、高选择性的靶向HDAC抑制剂是目前抗癌药物开发的主要方向之一。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种含取代2-苯基噻唑-5-甲酰胺或2-苯基咪唑-5-甲酰胺的异羟肟酸类化合物及其制备方法和用途，所述化合物可选择性作用于HDAC6，抑制癌细胞增殖和增强肿瘤免疫作用，具有高效的抗癌活性。

本发明的第一方面，提供式(I)或式(II)或式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药：

本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包括所述式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。

本发明所述化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药，或者所述药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠。给药剂型可为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、或冻干粉针剂。可以为普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。

通常本发明的药物组合物含有质量百分比为0.1～99.9％的所述化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药。

在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物还包括其它活性药物成分。

在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的给药形式包括将所述化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药与其他活性药物成分同时、分别或依次给药。

在本发明的一些实施方式中，所述其它活性药物成分为PD-L1抑制剂，优选NP19。

NP19的全称为2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙酸，化学结构式为

在本发明的一些实施方式中，在所述其它活性药物成分为PD-L1抑制剂的情况下，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药与PD-L1抑制剂的质量比为2～8：1，优选3～6：1，更优选4～6：1。

本发明的第三方面，提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药，或上述的药物组合物在制备HDAC抑制剂中的应用。