[发明专利]一种依匹哌唑中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药生产技术领域，具体是涉及一种依匹哌唑中间体的制备方法，合成路线如下：1,4‑二取代丁烷的1位和4位取代基X独立或分别为相同或不同的卤元素、羟基，所述R为碱金属离子，本发明原料易得，易于操作，绿色环保，易于工业化，产物收率和纯度较高。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体是涉及一种依匹哌唑中间体的制备方法。

背景技术

依匹哌唑由日本大冢制药和丹麦灵北制药共同研发，美国FDA于2015年7月10日批准上市。北京康立生医药技术开发有限公司于2016年11月获得依匹哌唑片批件(受理号：JXHL1000032)。其中文化学名称：7-[4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H喹啉-2-酮，英文名称：7-[4-(4-(Benzo[b]thien-4-yl)-piperazin-1-yl)butoxy]-1H-quin-olin-2-one。属于5-HT/DA受体调节剂，用于治疗成人精神分裂症，也可与抗抑郁药联合用于治疗成人重度抑郁。依匹哌唑是首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂类化合物，具有良好的疗效及耐受性，可降低患者静坐不能、不安和失眠等不良反应的发生率。

目前关于依匹哌唑的合成方法较多，有关文献报道的方法总结如下：

WO2018172463关于依匹哌唑的制备方法如下：

将Boc保护发哌嗪与1,4-二取代丁烷反应，取代1,4-二取代丁烷中的一个取代基，得到含有Boc保护哌嗪的丁烷衍生物，将所得的衍生物再和7-羟基喹啉酮反应，得到Boc保护的7-(4-(哌嗪-1-基)丁氧)喹啉-2-(1H)酮，经脱保护后得到7-(4-(哌嗪-1-基)丁氧)喹啉-2-(1H)酮，再与4-溴苯并噻吩反应得到依匹哌唑。该法第一步反应收率不高，1,4-二取代丁烷两端有同时被哌嗪取代的可能。

WO2017/025987对上述合成路线进行了改进：

该方法存在原料价格昂贵、生成工序繁琐、生产周期长及所用试剂毒性大等问题，特别是甲磺酰氯对设备腐蚀大，环境不友好，不太适合于工业化生产。

WO2018/087775，CN105440026，CN106496206采取类似的方法经7-(4-(哌嗪-1-基)丁氧)喹啉-2-(1H)酮合成依匹哌唑。以7-羟基喹啉酮为起始原料，先和溴氯丁烷反应得到4-氯丁氧喹啉酮，再和哌嗪盐酸盐或Boc保护哌嗪反应，得到7-(4-(哌嗪-1-基)丁氧)喹啉-2-(1H)酮后再与4-溴苯并噻吩反应得到依匹哌唑。该法的缺点是接哌嗪一步后处理不便于工业化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种依匹哌唑中间体的制备方法，该制备方法原料易得，易于操作，绿色环保，易于工业化，产物收率和纯度较高。

本发明的内容包括一种依匹哌唑中间体的制备方法，合成路线如下：

1,4-二取代丁烷的1位和4位取代基X独立或分别为相同或不同的卤元素、羟基，比如1位取代基X为溴，同时4位取代基X为氯或者羟基；所述R为碱金属离子。

优选的，1,4-二取代丁烷的1位和4位取代基X为溴，即优选为1.4-二溴丁烷。

优选的，R为钾，即优选为邻苯二甲酰亚胺钾。

优选的，化合物1的合成反应中，加入有碱，碱为碱金属的碳酸盐、碱金属氢氧化物、吡咯、哌啶、吡啶、吗啉、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选碳酸钾，溶剂为丙酮、乙腈或DMF，优选丙酮。