[发明专利]4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的制备方法。DMDO与甲苯混合后加入三氯氧磷进行反应，得到4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮。本发明工艺方法安全可靠，操作简便，适合工业化生产，产品纯度在98％以上，收率高，废水处理难度低。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。

背景技术

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)作为一种重要的医药中间体，可以用于奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、氨苄西林等合成。

目前，DMDO-Cl合成路线主要以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)作为起始原料，采用氯化试剂氯取代得到中间产物，经重排反应生成DMDO-Cl。相关资料报道的氯化试剂有氯气、硫酰氯、NCS等。氯气作为一种剧毒气体，使用过程存在安全隐患；硫酰氯反应完后会生成二氧化硫气体，增加了环保难度；而使用NCS，产品收率较低。

中国专利CN 105348249 A公开一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法，包括以下步骤：(1)将DMDO溶解于有机溶剂中，加热回流，DMDO与有机溶剂的质量体积比为1：5～1：9；(2)保持回流状态下，在1-4h内均匀滴加磺酰氯，滴加完毕后，继续保温2h，使其充分反应，DMDO与磺酰氯的摩尔量比为1：0.7～1：3.5；(3)反应结束后，旋蒸除去所述有机溶剂；(4)加入固体自由基清除剂，升高温度至90℃下重排，得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品，固体自由基清除剂用量为DMDO的质量的0.5-2％；(5)在2mmHg的真空度下于91～93℃蒸馏得到高纯度的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。在滴加反应阶段需要回流，使用过量的磺酰氯会产生大量的盐酸和二氧化硫气体，刺激性大，需要减压蒸馏除去溶剂后进行重排反应，这会增加环保难度。

目前，亟需提供一种安全可靠、操作简单、产品收率及纯度高、废水处理难度低的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，具有反应过程安全可控、操作简便、产品纯度高、收率高、废水处理难度低的优点。

本发明所述的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法是DMDO与甲苯混合后加入三氯氧磷进行反应，得到4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

所述的DMDO与甲苯的配比为1:5-8，优选为1:6-8，其中，DMDO以g计，甲苯以mL计。

所述的DMDO与三氯氧磷的摩尔比为1:1.05-1.3，优选为1:1.2-1.3。

本发明所述的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)将DMDO与甲苯搅拌均匀，滴加三氯氧磷反应，滴加完毕后继续反应；

(2)升温至回流反应；

(3)冷却至室温，得到反应产物，反应产物洗涤、分离得到有机相，有机相减压蒸馏除去溶剂；

(4)蒸馏得到4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

步骤(1)中所述的滴加时间为0.5-2h，优选为1h；反应温度为0-40℃，优选为0-10℃。

步骤(1)中所述的继续反应时间为0.5-2h，优选为2h。

步骤(2)中所述的升温至回流反应温度为90-110℃，优选为90℃；升温至回流反应时间为4-6h，优选为6h。