[发明专利]一种去氧孕烯的制备方法

说明书

一种去氧孕烯的制备方法，所述方法具体步骤为11α‑羟基‑18‑甲基‑雌甾‑4‑烯‑3,17‑二酮）为起始物料，经乙二硫醇保护3‑酮基，亚胺保护17‑酮基，锂液氨脱除乙二硫醇，IBX氧化，wittig烯化反应，酸解脱保护，乙炔钾炔化，制得去氧孕烯。

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及一种去氧孕烯的合成方法。

背景技术

去氧孕烯为第三代口服强效孕激素，没有雄激素和雌激素活性。实验证明，其孕激素活性较炔诺酮强18倍、较甲炔诺酮1倍。最大特点是无雄激素作用。还可升高高密度脂蛋白（HDL）：抗雌激素活性亦强于炔诺酮和左旋甲炔诺酮．具有显著的排卵抑制作用，尚能改变宫颈粘液稠度、抑制子宫内膜发育等。其结构式如下所示：

去氧孕烯工艺有很多，其中以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮（化合物1）为起始物料的有：

1. US3927046：步骤长；17位-乙二醇保护不稳定，衍生较多副产物；两次用到CrO3，废水含重金属污染；

2. CN101445542：17-乙二醇保护不稳定，衍生较多副产物；氧化用琼斯试剂，仍然涉及重金属Cr

3. WO2013135744:17-乙二醇保护不稳定，衍生较多副产物;

基于现有技术中去氧孕烯制备方法存在的问题，提供一种新的去氧孕烯制备方法，改进现有技术中17位-乙二醇保护不稳定，衍生较多副产物以及需要使用含铬氧化剂造成污染的问题，同时还能提高反应收率，成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供的技术方案为：

一种去氧孕烯的制备方法，其特征是所述制备方法的反应式如下：

所述R₀=，或；R₁、R₂、R₃=H或C₁~C₄的烷基，R₀H为仲胺，所述制备方法具体包括以下步骤

1）化合物2的制备，将11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮（化合物1）和对甲苯磺酸一水合物（PTSA） 加入冰醋酸中，滴加乙二硫醇；反应毕加碱溶液中和、水析、过滤、滤饼重结晶得到化合物2；

2）化合物3的制备，将化合物2、作为仲胺的R₀H、对甲苯磺酸一水合物加入溶剂，80~120℃下反应4~8小时；冷却至室温；溶剂是甲苯时，抽滤得到化合物3的甲苯溶液；溶剂非甲苯时，先蒸除溶剂再补充甲苯得到化合物3的甲苯溶液；化合物3的甲苯溶液中加入硅胶，充搅拌20~40min，滤去硅胶；滤液减压浓缩至油状物，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到化合物3

3）化合物4的制备，将液氨冷却至-45℃～-50℃，分批加入金属锂，加毕搅拌0.8~1.5h，滴加化合物3的四氢呋喃溶液，滴毕，于-40℃～-50℃保温反应；反应毕将反应液缓慢滴入无水乙醇中；再加入重量百分比8％~15%的氢氧化钠溶液，梯度升温至5~15℃，在该温度下赶氨，再真空赶氨。静置分层，水相用四氢呋喃反萃，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥；过滤，滤液浓缩至糊状，加入甲苯夹带，得到化合物4的甲苯溶液

4）化合物5的制备，化合物4的甲苯溶液，降温至20~25℃，加入2-碘酰基苯甲酸（IBX）；加毕，保温至反应完全；加入硫代硫酸水溶液淬灭，水洗；减压浓缩至干，丙酮夹带两次，丙酮重结晶得到化合物5