[发明专利]一种去氧孕烯的制备方法

权利要求书

1.一种去氧孕烯的制备方法，其特征是所述制备方法的反应式如下：

所述R₀=，或；R₁、R₂、R₃=H或C₁~C₄的烷基，R₀H为仲胺，所述制备方法具体包括以下步骤

1）化合物2的制备，将11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮（化合物1）和对甲苯磺酸一水合物（PTSA）加入冰醋酸中，滴加乙二硫醇；反应毕加碱溶液中和、水析、过滤、滤饼重结晶得到化合物2；

2）化合物3的制备，将化合物2、作为仲胺的R₀H、对甲苯磺酸一水合物加入溶剂，80~120℃下反应4~8小时；冷却至室温；溶剂是甲苯时，抽滤得到化合物3的甲苯溶液；溶剂非甲苯时，先蒸除溶剂再补充甲苯得到化合物3的甲苯溶液；化合物3的甲苯溶液中加入硅胶，充搅拌20~40min，滤去硅胶；滤液减压浓缩至油状物，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到化合物3；

3）化合物4的制备，将液氨冷却至-45℃～-50℃，分批加入金属锂，加毕搅拌0.8~1.5h，滴加化合物3的四氢呋喃溶液，滴毕，于-40℃～-50℃保温反应；反应毕将反应液缓慢滴入无水乙醇中；再加入重量百分比8％~15%的氢氧化钠溶液，梯度升温至5~15℃，在该温度下赶氨，再真空赶氨；静置分层，水相用四氢呋喃反萃，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥；过滤，滤液浓缩至糊状，加入甲苯夹带，得到化合物4的甲苯溶液；

4）化合物5的制备，化合物4的甲苯溶液，降温至20~25℃，加入2-碘酰基苯甲酸（IBX）；加毕，保温至反应完全；加入硫代硫酸水溶液淬灭，水洗；减压浓缩至干，丙酮夹带两次，丙酮重结晶得到化合物5；

5）化合物7的制备，惰性气氛保护的四氢呋喃中投入叔丁醇钾，搅拌20~40min后，加入溴化甲基三苯基磷，升温至60~70℃，保温1~2h，加入化合物5，弱回流30~50h；降温至25～30℃，加入摩尔浓度为5~7mol/L的盐酸，保温8~12小时；加入质量百分的8%~12%的碳酸钠水溶液，加毕搅拌20~40min，加入自来水；静置分层，水相用四氢呋喃反萃，合并有机相减压浓缩近干；向残留物加入水，搅拌，用石油醚萃取，合并石油醚提取液，干燥，抽滤，向滤液内加入活性炭，搅拌脱色，过滤；减压浓缩至干得到粗品，甲醇重结晶得白色结晶化合物7；

6）化合物8的制备，惰性气氛保护的溶剂四氢呋喃中投入叔丁醇钾，30～40℃下，保持通入乙炔2 小时；冷却至0~5℃，滴加化合物8的四氢呋喃溶液，约25~40min；滴加完毕，继续保持通入乙炔气，0~5℃保温反应10~18小时，滴加盐酸调pH至中性；水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤；滤液浓缩至干得到粗品，用正庚烷重结晶得到去氧孕烯（化合物8）。

2.如权利要求1所述的一种去氧孕烯的制备方法，其特征是，所述步骤1）中，化合物1、冰醋酸、对甲苯磺酸一水合物和乙二硫醇的重量比为1.4~1.6：7~8:0.1~0.2:0.5~0.6，所述碱溶液优选为重量百分比浓度15%~25%氢氧化钠水溶液；所述反应温度为20℃~30℃，所述碱液冷却至-5℃~0℃。

3.如权利要求1所述的一种去氧孕烯的制备方法，其特征是，所述步骤2）中R₀H选自吡咯烷或哌啶，所述化合物1、R₀H、对甲苯磺酸一水合物的重量比为1:0.5~0.7:0.08~0.12，所述反应在作为溶剂的甲苯中进行，甲苯与化合物1的重量比为5~7:1，反应时回流分水。

4.如权利要求1所述的一种去氧孕烯的制备方法，其特征是所述步骤2）中R₀H为二乙胺，二乙胺同时作为反应时的溶剂，反应在高压反应容器中进行，所述化合物1、二乙胺、对甲苯磺酸一水合物的重量比为1:0.5~0.7:0.08~0.12，反应温度为115℃~125℃。