[发明专利]基于bGMS预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效

说明书

本发明公开一种基于cfDNA突变进行非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测的模型构建方法及其应用。所述方法以cfDNA基因突变为模型输入，以总生存期为疗效评价指标，利用LASSO‑Cox回归方法进行模型构建，获得综合模型并计算bGMS,可预测NSCLC患者的生存风险和免疫治疗响应状况。与当前普遍基于肿瘤组织的标志物相比，本发明具有样本更易获得、无创等优点；与使用传统bTMB标志物相比，具有更高准确性。

技术领域

本发明涉及生信分析领域，具体涉及一种基于cfDNA突变进行非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测的模型构建方法及应用。

背景技术

近年来，随着对肿瘤微环境免疫逃逸机制的深入研究，以程序死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand1，PD-L1)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associatedprotein 4，CTLA-4)等免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint inhibitor，ICI)为主的免疫疗法已经在实体瘤治疗中得到广泛的应用，在非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)治疗领域更是被纳入为一线治疗手段。得益于ICI免疫疗法的发展，癌症患者的生存期明显提高，甚至使癌症治愈成为可能。然而，并不是所有患者都适合免疫治疗或能从免疫治疗中获益，这就需要对患者进行精准的分群或分型。

目前，用于非小细胞肺癌免疫疗效预测的生物标志物尚未有统一的标准，其中研究较多的两种组织生物标志物是PD-L1和肿瘤突变负荷(Tissue Tumor MutationalBurden，tTMB)。PD-L1是肿瘤细胞发生免疫逃逸的最为关键的表面蛋白之一。根据最新的美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，对肿瘤组织PD-L1表达量的检测已经成为NSCLC患者确诊后的1类推荐检测项。一般来说，PD-L1表达量高的患者，接受免疫治疗的疗效越好。然而，越来越多的临床数据表明，PD-L1低表达患者也能从ICI治疗中获益，并且疗效与PD-L1高表达的患者相当。此外，病理组织的位置差异可能会影响对PD-L1表达量的判断。TMB是指每百万碱基中，能检测到的体细胞特定基因组区域发生非同义突变的总数。基于肿瘤组织的TMB数量检测可在一定程度上反映肿瘤新生抗原的水平。这些抗原数量的增多往往有助于肿瘤对ICI免疫治疗的响应，因此，较高的组织TMB的NCSLC患者通常更能从ICI免疫治疗中获益。然而，以上所述的生物标志物存在一定缺陷。首先，它们均需要进行组织取样，但临床组织样本一般较为珍贵且存在取样困难。其次，由于肿瘤组织内异质性的存在，它们并不能准确反映肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境的真实情况。

相对组织活检，液体活检由于具有容易获取、可动态检测和能克服肿瘤异质性的特点，目前已经成为癌症早期筛查和免疫疗效预测最热门的研究方向之一。细胞游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)是一种游离在血液的DNA片段，主要的来源是机体内凋亡或坏死细胞。在实体瘤中，肿瘤组织内的细胞增殖旺盛，更新换代速度快，坏死的细胞会释放DNA到血液中，而这些肿瘤细胞来源的cfDNA就称为ctDNA。由于ctDNA携带有与原发肿瘤组织相同的突变信息，基于ctDNA的无创液体活检技术，已经在癌症早筛、产前诊断和预后评估等方面获得广泛应用。