[发明专利]一种负载靶向剂的纳米复合颗粒及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种负载靶向剂的纳米复合颗粒及其制备方法和应用。所述负载靶向剂的纳米复合颗粒包括：金属有机框架UiO‑66、嵌入金属有机框架UiO‑66内部的TCPP(Fe)、以及通过共价键偶联在金属有机框架UiO‑66表面的靶向肽RGD。

技术领域

本发明涉及一种可用于鞘内注射的具有化学动力学、超声动力学治疗效果的负载靶向剂的纳米复合颗粒制备方法和应用，具体涉及是一种金属有机框架UiO-66，由有机配体对苯二甲酸和金属离子Zr通过配位键自组装形成的，内部嵌入四(4-羧基苯基)卟吩氯化铁(TCPP(Fe))分子治疗剂，表面负载RGD靶向剂的纳米复合颗粒系统(MOF@MP-RGD)，具有良好的生物相容性，可鞘内注射靶向递送至脑部肿瘤区域，结合化学动力学治疗和超声动力学治疗实现增强的肿瘤治疗效果，在脑部肿瘤方面具有潜在应用价值，属于生物材料学领域。

背景技术

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，且发病率和死亡率每年呈上升趋势。其中，脑部肿瘤，例如脑膜癌病(LMC)，是指恶性肿瘤转移侵犯脑膜、脊膜及蛛网膜下腔所造成的疾病。目前尚无公认的脑膜癌病的治疗方案，临床上常用的治疗手段包括化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗，仅将患者的中位生存期从1-3个月延长至3-11个月。全身化疗可被视为无基因突变患者的脑膜癌病首选治疗方案，但是由于血脑屏障的存在，脑脊液往往难以达到有效的药物浓度，且伴随着严重的系统性毒性。局部放疗的目的仅限于缓解症状、减少结节体积和改善脑脊液循环。分子靶向治疗仅适用于9％EGFR突变、5％ALK重排或者其他少见突变类型的患者。此外，没有充分的研究证明免疫疗法在治疗脑膜癌病的有效性。因此，研究开发普适性、高效治疗脑膜癌的新药成为临床亟需解决的问题。

动力疗法是一种基于活性氧(ROS)的治疗方式，通过ROS(例如过氧化氢(H₂O₂)、单线态氧(¹O₂)、和羟基自由基(·OH))对维持细胞生命的生物分子(例如，蛋白质、DNA和脂质)产生非特异性氧化损伤诱导细胞死亡。作为最广泛使用的基于ROS的治疗策略，光动力疗法(PDT)已在临床上用于治疗多种肿瘤，其机制为声敏剂在超声刺激下将氧化转化为¹O₂。然而，这种方法具有可用光组织穿透深度差的致命限制，这限制了其在治疗深部肿瘤如脑肿瘤方面的应用。最近，一些新的非光介导的动态疗法被提出和开发用于抗肿瘤治疗。其中，声动力疗法(SDT)的工作机制与PDT相似，但刺激源不是光而是超声(US)，由于US照射具有优异的组织渗透性，在治疗深部肿瘤方面显示出巨大潜力。此外，化学动力学疗法(CDT)在抗肿瘤研究中引起了越来越多的关注。CDT是利用催化剂或金属离子(例如铁、铜和锰离子)通过芬顿或芬顿样反应将内源性H₂O₂转化为高细胞毒性·OH，从而有效杀死肿瘤细胞。所涉及的生化反应依赖于肿瘤微环境(TME)过表达的H₂O₂和弱酸性，从而有助于CDT的高肿瘤特异性和安全性。此外，多种动态疗法的组合具有同时产生不同种类ROS、提高肿瘤内ROS水平以产生氧化损伤作用的能力，从而确保增强治疗效果。然而，这些潜力巨大的基于ROS的动态疗法很少被探索用于治疗脑肿瘤，并且尚未将其应用于LMC治疗。