[发明专利]一种多功能肠道诊疗制剂制备方法及其产品

说明书

本发明提出了一种多功能肠道诊疗制剂制备方法及其产品，其多功能肠道诊疗制剂产品同时具有PET成像、超声成像和光热治疗的多功能探针，可以同时满足肿瘤精准定位、高灵敏长周期成像，提高了探针对肿瘤的靶向成像效率。采用巨噬细胞作为药物载体“蓄水池”。通过巨噬细胞转运作用，增强载体在肿瘤部位富集，而壳聚糖能有效地吸附在肠道粘膜表面。¹⁸F类核素作为PET的显像剂。通过PET成像确定肿瘤位置和转移灶，实现全身肿瘤的精准定位。氟碳化合物作为超声造影剂。通过超声成像，提高局部肿瘤的诊断能力。金纳米棒具有光热作用，具有对肿瘤部位进行治疗的作用。

技术领域

本发明涉及一种多功能肠道诊疗制剂制备方法及其产品，具体涉及含¹⁸F-氟碳化合物、金纳米棒的M2型巨噬细胞探针及其制备方法。

背景技术

肿瘤已经成为影响人类健康的重要因素，肿瘤转移更是导致肿瘤患者死亡的重要原因。据目前统计显示，我国新诊断的肿瘤患者中1年复发率为60%，死于肿瘤复发和转移的患者超过80%。“早发现、早诊断、早治疗”成为防止肿瘤发展、减少术后复发和转移的重要途径。因此，研究肿瘤的早发现、早诊断、早治疗的方法具有重要的意义和社会价值。

近年来，以肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM）为目标的肿瘤研究成为了热点。TAM是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，是肿瘤微环境中最多的免疫细胞，可以分泌多种细胞因子，在肿瘤发生的初期，能够识别并清除肿瘤细胞，但随着肿瘤的发生发展，又对肿瘤的生长、侵袭、转移起着关键作用。由于TAM来自于自体，且与肿瘤的发生、发展有密不可分的联系。因此，TAM被认为是与肿瘤高度亲和的物质，其不仅能很好地杀灭肿瘤，还能向肿瘤高效地输送药物。在肿瘤的发生发展中TAM发挥着“双刃剑”的作用，它们可以被分化为M1型或M2型巨噬细胞。其中，M1型具有抗肿瘤作用，该型巨噬细胞高表达白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）等细胞因子，这些细胞因子可协助行使抗肿瘤功能；但是M2型巨噬细胞则主要促进肿瘤细胞侵袭转移与周围炎症反应，参与肿瘤的侵袭、生长、血管发生、转移、免疫抑制等。因此，越来越多的研究利用M2 型巨噬细胞实现了对肿瘤的高效诊断和治疗。

壳聚糖是一种天然的多糖，具有良好的生物相容性和可降解性，无生物毒性，且富含氨基和羟基易于进行修饰和改性。因此壳聚糖纳米材料被广泛使用于纳米递药领域中，例如，Cheng J., Zhou X., Zhou W., Wu H., Zhang X., Lu Q., A Novel MagneticContrast Agent for Gastrointestinal Mucosa-Targeted Imaging Through OralAdministration. J Biomed Nanotechnol., 2019,15(6),1162-71，报道了一种新型的核磁共振造影剂，通过将Gd负载于壳聚糖纳米颗粒中并通过口服给药实现了对肠道的多功能评估，其关键技术在于壳聚糖能有效地粘附与肠道粘膜表面，被肠道粘膜吸收。

金纳米棒是一种代表性的金纳米材料，具有近红外区高强度的光吸收特性，一直以来都是光声成像、光热治疗等领域的研究热点。例如，Jokerst J., Cole J., Van deSompel D., Gambhir S.S., Gold nanorods for ovarian cancer detection withphotoacoustic imaging and resection guidance via Raman imaging in livingmice. ACS nano., 6(11), 10366-77，该研究制备不同长径比的金纳米棒，实现了对小鼠皮下卵巢癌的光声成像。

目前，精准的诊疗技术不断出现，而这些诊疗技术研究往往集中于高灵敏成像、高效率治疗和高精准靶向3个方面。其中，靶向技术是肿瘤诊疗的关键；肿瘤定位和成像是肿瘤诊断的核心；提高传统治疗手段的疗效是肿瘤临床治疗的重点。但是，现有技术通常很难同时满足以上三个方面，由于肝脏首过效应等因素靶向效率仍有待提高。

发明内容