[发明专利]一种阿加曲班脂质体注射剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班脂质体注射剂及其制备方法，所述阿加曲班脂质体包含阿加曲班、磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸。本发明通过将阿加曲班制成粒径分布均匀、包封率高、渗漏率低、稳定性高的脂质体，解决了阿加曲班难溶、对光和热较为敏感的问题，提供了一种高质量的阿加曲班制剂中间体，减少了运输储存过程中被降解的风险，从而减少了临床用药的风险；通过优化制备工艺，不仅提高了用药安全性，还提高了阿加曲班制剂的稳定性，制备方法简单，适合于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班脂质体注射剂及其制备方法。

背景技术

阿加曲班是由日本三菱化学研究所最早研制合成的抗血栓药，是一种小分子物质，具有高选择性，能可逆性直接抑制凝血酶的活性，迅速和循环中游离的和与血凝块中的凝血酶结合，产生抗凝作用。它是由R-和S-同分异构体按65％和35％的比例组合而成。S-同分异构体抑制凝血酶的活力为R-同分异构体的2倍。

然而，阿加曲班在水中微溶甚至极微溶，溶解度仅为0.8-0.9mg/ml。水溶性较差是制备阿加曲班注射剂的一大难题，现有技术大部分采用醇或无机酸、有机酸来溶解主药，制剂辅料成分繁杂，容易发生复杂的反应使主药降解或产生杂质，杂质含量较高，增加了临床用药的风险。并且阿加曲班还对光和热较为敏感，在运输储存过程中存在被降解的可能，也增加了用药风险。

中国专利CN103463614A、CN102755289A、CN103070822A公开的阿加曲班注射剂中均含有大量山梨醇，以山梨醇作为增溶剂确实解决了阿加曲班难溶的问题，但是，山梨醇有组织脱水作用、利尿作用，大量使用容易引起体内水和电解质紊乱，导致心力衰竭、稀释性低钠血症及高血症；同时，患有急性脑出血以及血肿的病人，也不适宜大量使用山梨醇，否则会加重病症；对于渗透性肾病患者，大量使用山梨醇后，临床上易出现尿量减少现象，甚至引起急性肾功能衰竭。因此，山梨醇的加入降低了用药安全性，无疑会显著减缩小其目标患者人群范围。

中国专利CN102366410A公开了一种阿加曲班脂质体注射剂，通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐温80，制成阿加曲班脂质体注射剂。脂质体的制备解决了阿加曲班水溶性差的问题，提高了稳定性，但未对光稳定性、热稳定性做出考察，并且十八胺本身具有一定的毒性，用量难以控制，且并未给出毒理实验的参考，用药安全不能保证。

现有技术并未完全解决上述提及的问题，因此，仍需本领域技术人员做进一步细化的研究。

发明内容

本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种阿加曲班脂质体以及由阿加曲班脂质体制成的阿加曲班脂质体注射剂，解决了阿加曲班难溶、对光和热较为敏感的问题，其脂质体粒径分布均匀，包封率高，渗漏率低，稳定性高。

具体而言，本发明的技术方案如下：

本发明的第一个目的在于提供了一种阿加曲班脂质体，包含阿加曲班、空白脂质体，所述空白脂质体包含至少一种不饱和脂肪酸。

进一步的，所述空白脂质体还包括磷脂、胆固醇。

进一步的，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、缩醛磷脂中的一种。

优选的，所述磷脂为磷脂酰甘油或磷脂酰丝氨酸。

进一步的，所述不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸或/和二十碳五烯酸。

具体是指不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸，或，不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸，或，不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的混合物。

如果是不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的混合物的情况，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的比例以重量份计算为1:1。

进一步的，所述磷脂、胆固醇、不饱和脂肪酸的重量比为4-8：2：0.5-2。