[发明专利]一种6,7-二氢-5H-吡咯并吡啶的制备方法

说明书

本申请涉及医药化学中间体合成的领域，具体公开了一种6，7‑二氢‑5H‑吡咯并吡啶的制备方法，其制备方法为：由式（I）所示的化合物与式（II）所示的化合物在碱性催化剂作用下环合得到6，7‑二氢‑5H‑吡咯并吡啶。本申请以式（I）化合物和式（II）化合物作为原料一步反应制备得到6，7‑二氢‑5H‑吡咯并吡啶，不添加乙酸酐、氯化亚砜等高污染风险原料，具有绿色环保效果，可直接一锅法得到目标产物，简化了制备工艺，降低了生产难度，并有利于降低生产成本，更适于工业化生产。

技术领域

本申请涉及医药化学中间体合成的领域，更具体地说，它涉及一种6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶的制备方法。

背景技术

吡咯并吡啶环结构是一种具有优良生物活性的碱性结构单元，由于其具有毒性小、可在生物体内生成多个氢键和离子键、能有效调节药物的亲水亲油平衡和酸碱平衡等优点，因此，很多药物结构上都引入此基团作为其增效基团，尤其是在沙星类抗生素药物中具有很好的应用前景。

如以6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶为原料，经一步加氢还原，即可制得重要的抗生素-莫西沙星的关键中间体莫西小环的外消旋物与此前所报道的上述外消旋物的制备路线相比较，采用上述加氢还原的制备方法制备外消旋物，简化了步骤，原子经济性高且更加环保。

相关技术中，6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶通常通过以下路线制备：

路线一(Petersen,U.,T.Schenke,A.Krebs,et al.[P].EP 0350733B1,1996.)：

路线二(Kim,W.J.,T.H.Park,M.H.Kim,et al.[P].US 5770597,1998.)：

上述两条路线步骤繁琐，收率较低，且原子经济性差，制备过程中需要用到乙酸酐、氯化亚砜等具有高污染风险的原料，三废排放量很大，还会用到氢化锂铝还原羰基，操作步骤中需进行两步高压氢化反应，存在较为严重的安全及环保风险，除此之外，原料喹啉酸需由喹啉化学氧化制备得到，其制备过程是一个高污染工艺，相关技术中还未研究出更为清洁的方法进行替代，这进一步增加了主原料的不可控性。

由上可知，开发一种高效，绿色，低成本且较低生产难度的6,7,-二氢-5H-吡咯并吡啶的制备方法，对于目前这一重要产品的技术革新以及后续相关药物的生产，新药研发等具有重要的意义。

发明内容

为了改善相关技术中制备6,7,-二氢-5H-吡咯并吡啶的方法污染重、安全性低的问题，本申请提供一种6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶的制备方法。

本申请提供的一种6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶的制备方法采用如下的技术方案：

一种6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶的制备方法，由式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物在碱性催化剂作用下环合得到6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶：

式(I)中，R₁、R₂、R₃分别独立选自短链烷烃中的一种，所述短链烷烃为C1-C4的烃基；

式(II)中，R₄选自-H、-COOR₄、-CO-R₅R₆、-CN中的一种；R₅、R₆分别独立选自-H、短链烷烃中的一种。

通过采用上述技术方案，以式(I)化合物和式(II)化合物作为原料，通过环合反应一步反应制备出吡咯环并吡啶环结构，反应过程中不添加乙酸酐，氯化亚砜等高污染风险的原料，且无需用到氢化锂铝，减少了污染，提高了6，7-二氢-5H-吡咯并吡啶制备的安全性，另外，以式(I)化合物和式(II)化合物替换喹啉酸作为原料，减少了喹啉酸制备导致的污染，进一步提高了制备过程的绿色环保性。