[发明专利]一种FAP-α抑制剂及肿瘤诊断显像剂中间体6-甲氧基-4-羧酸喹啉的制备方法

说明书

本发明涉及一种FAP‑α抑制剂及肿瘤诊断显像剂中间体6‑甲氧基‑4‑羧酸喹啉的制备方法，将6‑甲氧基喹啉加入到乙酸乙酯中，0~5℃滴加氯磺酰异氰酸酯，室温反应完全，加入冰水中淬灭。滴加1N盐酸水溶液至pH=1~2，用有机溶剂萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗，有机层减压蒸馏至干，得到粗品。加入水中回流重结晶，过滤得到6‑甲氧基‑4‑羧酸喹啉。本发明合成工艺路线操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种FAP-α抑制剂及肿瘤诊断显像剂中间体6-甲氧基-4-羧酸喹啉的制备方法。

背景技术

6-甲氧基-4-羧酸喹啉是一种重要的医药中间体，是合成FAP-α抑制剂及肿瘤诊断显像剂的关键原料，其应用前景广阔，市场价值较高。

肿瘤相关纤维母细胞(cancer associated fibroblasts CAFs)是肿瘤微环境基质细胞的重要组成部分，研究表明CAFs是由正常的纤维母细胞或纤维细胞祖细胞转化而来的。

CAFs的一个显著特征是成纤维细胞活化蛋白(FAP-α)的高表达。FAP-α在正常人组织中一般无表达。FAP-α选择性地表达于90%以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、软巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等。良性及癌前病变的上皮肿瘤FAP-α通常不表达。

因此，将该酶靶向用于成像和体腔放射治疗可以认为是检测和治疗恶性肿瘤的有前途的策略。

专利CN111943957A中的合成方法将2-氧代丙酸钠、5-甲氧基靛红、20%氢氧化钠水溶液加入至微波反应瓶中，温度110℃，压力5bar(5个大气压)。反应15~20min，后处理得到中间体。将中间体、水加入微波反应瓶中，温度210℃，压力20bar，反应10~15min。后处理后得到6-甲氧基-4-羧酸喹啉。

合成过程中使用到微波反应瓶，并且反应过程需要高温、高压，极大的降低了生产过程中的安全系数，对生产设备及反应条件控制要求极为严苛，使得工业化生产的成本大为增加。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供了一种FAP-α抑制剂及肿瘤诊断显像剂中间体6-甲氧基-4-羧酸喹啉的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：

6-甲氧基-4-羧酸喹啉的制备方法，反应方程式为：

；

具体步骤为：

(1) 将6-甲氧基喹啉加入到乙酸乙酯中，控温0~5℃滴加氯磺酰异氰酸酯，6-甲氧基喹啉与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为：1.0:(2.0~3.0)；室温反应，反应完全后，反应液加入冰水中淬灭；滴加1N盐酸水溶液至pH=1~2，用有机溶剂萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗，萃取出有机层减压蒸馏至干，得到6-甲氧基-4-羧酸喹啉粗品；

(2) 将步骤(1)得到的6-甲氧基-4-酰胺喹啉粗品加入水中，加热回流重结晶，过滤得到6-甲氧基-4-羧酸喹啉。

作为优选的方案，步骤(1)中，6-甲氧基喹啉与乙酸乙酯的质量比范围为：1.0:3.0~5.0。

作为优选的方案，步骤(1)中，滴加氯磺酰异氰酸酯，反应时间为：12~20小时。

作为优选的方案，步骤(1)中，进行萃取的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯的一种或多种。

作为优选的方案，步骤(2)中，回流反应，反应时间为：1~2小时。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：