[发明专利]地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法

说明书

本申请提供地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法，其中所述地屈孕酮中间体化合物C的制备方法包括：将如下结构式B的化合物经C‑3位羟基的氧化和C‑5,6位双键移位得到如下结构式C的中间体化合物

本申请是申请日为2021年9月8日、申请号为202111049973.0、发明名称为“中间体化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本申请涉及化学制药领域，尤其涉及地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法。

背景技术

地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5，化学式如下：

地屈孕酮以孕甾烷为母核，孕甾烷具有如下的骨架结构，具有ABCD四个环(从左到右，四个环依次定义为A、B、C和D)，碳的标号(1-21)如下，在下文中记为C-1位、C-2位等。

地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。

目前一些合成路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成10α构型中间体，然后经过沃氏氧化、双键转位、臭氧氧化、烯胺化、最后氧化获得地屈孕酮。但是光转化过程转化率低、分离困难，同时此过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。另一些合成路线是通过光甾-4,7,22-三烯-3-酮为原料经4步反应来合成，由于每步收率低、起始原料难得到等缺点，基本上不具备工业化生产的可能性。还有一些合成路线以反式孕酮为原料，以四氯苯醌为氧化剂来合成，虽然该合成路线短，但所用的原料反式孕酮在天然产物中并不存在，需要通过合成才能得到，且目前合成很困难，并无工业化产品，因此目前也不具备工业化生产的可能。

发明内容

本申请的目的是提供一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，原料易得、总产率高，容易放大至工业化生产。

本申请的一方面提供一种中间体化合物，具有如下结构式：

其中，R₁选自卤素或OR₃；

R₂选自＝O、-OR₆或被保护的羰基；

R₃选自H、其中虚线表示与O连接位置；

R₄选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；

R₅选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；

R₆选自H或羟基保护基团；

在结构式I中，表示化学键为单键或双键，且当某一为双键时，与其相邻的为单键。