[发明专利]VEGFR抑制剂替沃扎尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种VEGFR抑制剂替沃扎尼的制备方法。相比于现有技术，本发明所述的制备方法，选择将式1所示化合物与式2所示化合物反应，先制备成反应试剂式3所示化合物后，再与式4所示化合物的羟基进行取代反应，该类反应的反应位点单一，具有优良的产率，便于反应纯化，而且简化了合成制备替沃扎尼的工艺步骤，具有操作过程简单，纯化便宜的优势，而且总体产率较高，适合于原料药的工业化大生产的需求。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种VEGFR抑制剂替沃扎尼的制备方法。

背景技术

替沃扎尼(Tivozanib，商品名Fotivda)是一种酪氨酸激酶抑制剂。体外细胞激酶试验表明，替沃扎尼在临床上相关浓度下能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1，VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化，并抑制其他激酶，包括c-kit和PDGFRβ，以及各种肿瘤细胞类型(包括人肾细胞癌)的肿瘤生长。

替沃扎尼最初由日本协和发酵麒麟发现，并于2017年8月首次在欧盟获批用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。2021年3月10日，美国FDA批准AVEO PHARMS公司的替沃扎尼胶囊上市，适用于在两次或更多次先前的全身疗法后治疗患有复发性或难治性晚期肾细胞癌的成年患者。

替沃扎尼的化学结构具体如式7所示化合物：

然而，目前替沃扎尼的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的替沃扎尼的制备方法。相比于现有技术，本发明所述的合成制备方法，选择将式1所示化合物制成反应试剂式3所示化合物后，再与式4所示化合物的羟基进行取代反应，该类反应的反应位点单一，具有优良的产率，便于反应纯化。而且简化了合成制备式7所示化合物替沃扎尼的工艺步骤，具有操作过程简单，纯化便宜的优势，而且总体产率较高，适合于原料药的工业化大生产的需求。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种式7所示化合物替沃扎尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、三氟甲磺酸酐接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式4所示化合物与式3所示化合物、无机碱接触，以便获得式5所示化合物；

(3)使式5所示化合物与三光气、式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物，

发明人发现，利用本发明的制备方法，简化了合成制备式7所示化合物替沃扎尼的工艺步骤，具有操作过程简单，纯化便宜的优势，而且总体产率较高，适合于原料药的工业化大生产的需求。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。