[发明专利]VEGFR抑制剂替沃扎尼的制备方法

权利要求书

1.一种式7所示化合物替沃扎尼的制备方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、三氟甲磺酸酐接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式4所示化合物与式3所示化合物、无机碱接触，以便获得式5所示化合物；

(3)使式5所示化合物与三光气、式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物和式2所示化合物加入至CH₂Cl₂中，再缓慢加入Tf₂O，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应，薄层色谱检测反应完成后，进行后处理，得到的滤饼用混合溶剂，进行重结晶，得到精制后的固体，为式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、Tf₂O的摩尔比为1:(1～1.3):(1.05～1.5)，优选式1所示化合物与式2所示化合物、Tf₂O的摩尔比为1:1.1:1.2。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、Tf₂O接触搅拌反应的时间为1小时～2小时，优选搅拌反应的时间为1小时10分钟，

任选地，在步骤(1)中，进行重结晶的溶剂为选自CH₂Cl₂、Et₂O的至少一种，优选选自体积比为1:5的CH₂Cl₂/Et₂O混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向密封管中注入式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱和二氧六环溶液，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物加热搅拌反应，反应毕，进行后处理，得到的浓缩物用硅胶柱层析纯化产物，得式5所示化合物，

任选地，在步骤(2)中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、CsOH的至少一种，优选所述无机碱为选自CsOH。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式4所示化合物、式3所示化合物、无机碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.2)，优选式4所示化合物、式3所示化合物、无机碱的摩尔比为1:1:1，

任选地，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱接触加热搅拌反应的温度为45～55℃，反应时间为11～14小时，优选式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱接触加热搅拌反应的温度为50℃，反应时间为12小时。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为(30～50)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，优选体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物和三光气，加入到含吡啶和CH₂Cl₂的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物和CH₂Cl₂的混合液，保持在室温继续搅拌2～3h，反应毕，进行后处理，得到式7所示化合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物与三光气、式6所示化合物的摩尔比为1:(0.3～0.5):(1.0～1.4)，优选式5所示化合物与三光气、式6所示化合物的摩尔比为1：0.35：1.1；

任选地，在步骤(3)中，进行重结晶的溶剂为选自石油醚、乙酸乙酯的至少一种，优选为选自体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。

10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物(14.36g,0.1mol)和式2所示化合物(22.0g,0.11mol)加入至CH₂Cl₂(300mL)中，再缓慢加入Tf₂O(33.86g,0.12mol)，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应1小时10分钟，薄层色谱检测反应完成后，加入乙醚(120mL)，搅拌得到沉淀物，将反应液过滤、滤饼用体积比为1:5的CH₂Cl₂/Et₂O混合溶剂(150mL)，进行重结晶，得到精制后的固体40.5g，为式2所示化合物，收率88.2％；

在步骤(2)中，包括如下步骤：向密封管中注入式4所示化合物(20.5g,0.1mol)、式3所示化合物(46.0g,0.1mol)、CsOH(15.0g,0.1mol)和二氧六环溶液(400mL)，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物在50℃下反应12小时，反应毕，将反应混合物冷却到室温后用乙醚(200mL)稀释，用H₂O(3×200ml)洗涤反应混合物，用乙醚(3×200ml)提取水溶液，合并有机相后加入无水Na₂SO₄干燥，浓缩有机相，浓缩物用体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式5所示化合物27.35g，收率82.7％；

在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物(33.1g,0.1mol)和三光气(10.4g,0.035mol)，加入到含吡啶(70mL)和CH₂Cl₂(280mL)的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物(10.8g,0.11mol)和CH₂Cl₂(60mL)的混合液，保持在室温继续搅拌2h，反应毕，进行后处理，将饱和NaHCO₃溶液(180mL)加入反应混合物中，搅拌15分钟后，有机层回收后干燥，减压浓缩，得到粗品固体用体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(180mL)重结晶，得到式7所示化合物，得量44.67g，收率98.2％，HPLC纯度99.7％。