[发明专利]新型一叶萩碱二聚体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及新型一叶萩碱二聚体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病药物中的应用。所述新型一叶萩碱二聚体，具有通式I所示的结构式或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子：式中：连接基团Linker选自：R¹为氢原子；X选自或者n为1、2、3或4。

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及治疗阿尔茨海默病的药物。具体涉及新型一叶萩碱二聚体在制备用于治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)，俗称老年痴呆症，是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，常见的临床症状为进行性记忆障碍、认知障碍、人格障碍等，脑部病理特征主要为大量神经元丢失、β淀粉样蛋白(Aβ)组成的老年斑及Tau蛋白组成的神经缠结。AD是老年痴呆中最常见的类型，占所有痴呆症患者的60％～80％，现已成为继心血管疾病和癌症之后导致老年人死亡的第三大病因。流行病学调查显示，AD在全球的发病率持续上升，预计到2050年，患者数量将超过1.5亿，这无疑是全人类不容忽视的公共卫生与健康问题。然而，由于AD的病理生理学改变涉及多方面因素，迄今仍无特效治疗药物。

目前，FDA批准上市的抗AD药物主要有两大类，第一类是乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors,AChEIs)，如多奈哌齐、加兰他敏、他克林、利凡斯的明等。该类药物通过抑制乙酰胆碱水解，可在一定程度上恢复AD病人脑内乙酰胆碱的水平，暂时延缓病程，改善认知功能。第二类是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体拮抗剂，代表药物是美金刚。该类药物可减轻由于谷氨酸能系统过度兴奋而导致的神经元损伤,并可一定程度地改善学习记忆功能，缓解中晚期AD患者的症状(CummingsJL,et al,Alzheimers Res Ther,2014,6(4):37)。然而，这些药物的治疗策略主要集中在神经递质的代偿和特定酶或受体的抑制上，均以减缓AD的症状为主，并不能逆转病程中晚期所出现的严重神经突触丢失和神经元损伤现象，因此无法从根本上逆转或阻止病情的发展。大量研究表明，在AD病程中，神经突触丢失或功能异常等早期过程可逐渐演变为神经元的整体损伤和凋亡，从而导致行使认知等功能的神经环路被破坏，而恢复神经功能则需要神经突触的重塑以及相关神经环路的重构。近年来，针对拮抗Aβ蛋白和Tau蛋白等传统致病因素的AD药物研发相继宣告失败，最近，针对清除Aβ的单抗药物aducanumab虽获FDA批准，但其改善认知的效果仍存在颇多争议。其中，部分原因是由于在AD的中后期阶段，单纯清除Aβ蛋白或Tau蛋白等有害物质已不能修复被损害的神经突触及其所组成的神经环路(Ferreira ST,et al,Front Cell Neurosci,2015,9:191；Overk CR,et al,BiochemPharmacol,2014,88(4):508–516)。因此，开发促进或保护神经突触功能的药物或干预方法，是AD药物研发的重要新途径。蛋白质的生物合成决定了细胞在各个生理活动中蛋白质的准确表达，也是细胞在应激状态下适应和存活的一个关键调控位点。由于神经元是一种对能量代谢有高度需求的特化细胞，其蛋白质合成需要动态地发生在远离细胞体的树突或神经突触上，进而决定神经突触形成及可塑性的准确发生，维持着大脑的学习记忆等功能。当蛋白质合成降低时，重要的突触蛋白如谷氨酸受体、突触骨架蛋白等蛋白质合成受阻，影响神经突触的结构和功能，从而导致多种神经功能障碍(Tom DS,et al,Neuron,2014,81(4):958–958；Buffington SA,et al,Annu Rev Neurosci,2014,37:17–38)。近年来，蛋白质合成的异常或持续抑制已成为AD等神经系统疾病普遍被认可的病理机制之一。AD病人和模型动物的脑组织样本中蛋白质的合成水平明显降低，蛋白质稳态被破坏，导致重要的突触蛋白含量不足。在AD动物模型中，已证实通过恢复或部分恢复神经元中蛋白质的合成水平，可有效缓解或逆转模型动物的神经退行性病变(Hernandez-Ortega K,et al,BrainPathol,2016,26(5):593–605；Yang WZ,et al,Neurobiol Aging,2016,41:19–24)。因此，通过恢复神经元的蛋白质合成水平，有望提高AD患者脑内关键突触蛋白的表达，改善神经突触的功能，从而成为有效治疗AD的新策略。