[发明专利]一种依喜替康中间体制备工艺

说明书

本发明公开了一种依喜替康中间体制备工艺，具体步骤如下：1)合成中间体A1；2)合成中间体A2；3)合成中间体A3；4)合成中间体A4；5)合成中间体A5；6)合成中间体A6；7)合成中间体A7；8)合成中间体A8；9)合成中间体A9；10)合成中间体A10；11)合成依喜替康中间体成品粗品。本发明制备方法得到的依喜替康中间体产率高，纯度好，大大降低生产成本。

技术领域

本发明涉及依喜替康中间体制造技术领域，具体涉及一种依喜替康中间体制备工艺。

背景技术

依喜替康(ExatecanMesilate)作为一种药物喜树碱类衍生物，其常在液体制剂的制备过程中作为活性成分使用。

目前的依喜替康中间体合成工艺由于工艺粗放，副反应较多，合成产物中杂质含量大，无法满足后续精细制药的要求。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种依喜替康中间体制备工艺，本发明的制备方法得到的依喜替康中间体产率高，纯度好，大大降低生产成本。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种依喜替康中间体制备工艺，其特征在于，具体步骤如下：

1)合成中间体A1:将CAS:349-22-4和C11H11FO3进行胡克反应，在20℃反应13小时，再在30℃反应10小时，冷却，将反应液慢慢加入水和浓盐酸的水解釜中，水解温度不超过35℃，完毕后搅拌35分钟，静止分层，酸相再用有机溶剂萃取，用36％盐酸洗涤，减压浓缩并回收溶剂，残物加入氯仿回流溶解，冷却析出结晶，冷却4-6℃过滤，滤饼用水淋洗，90℃干燥，控制水份小于0.5％以下；所述A1为4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁酸；

A1反应式如下：

2)合成中间体A2：将步骤1得到的A1溶于有机酸中，然后于80℃以下滴加有机物，完毕后于90℃反应，3小时后取样，反应结束后减压浓缩有机酸，残物稀释到冰水中，有机相，减压浓缩并回收乙酸乙酯，残物搅拌下加入石油醚于55℃析出结晶粉末，冷至15℃过滤；滤饼用石油醚淋洗，干燥后即得成品A2；所述A2为4-(4-氟-3-甲基苯基)丁酸；

A2反应式如下：

3)合成中间体A3：将物料A2于12℃均分三次搅拌下加入到浓硫酸中，完毕后在此温下搅拌反应21-23小时，待水解；另一反应釜中加入碎冰和水搅拌下慢慢加入上述物料；控制温度不超过55℃，完毕后搅拌0.5小时并升至室温过滤，水洗至中性称潮品重量；所述A3为7-氟-6-甲基-1-四氢萘酮；

4)合成中间体A4：将中间体A3加入到有机溶剂、羟胺物料中，升温于 55℃微回流反应24小时，反应结束后，减压浓缩并回收溶剂，残物加水搅拌析晶，过滤，滤饼充分水洗，95℃减压干燥；所述A4为7-氟-6-甲基-1-四氢萘酮肟；

A4反应式如下：

5)合成中间体A5:反应釜中，加入35％磷酸，加热控制温度在60℃以下，均分3次加入粉末状五氧化磷，待固体全溶后均分3次加入中间体A4，并在60℃反应15-17小时，冷却至20℃加水水解，完毕后搅拌0.4-0.6小时，抽滤，洗涤至中性，干燥后得中间体A5；所述A5为3,4-二氢-8-氟-7-甲基-2-氧代 -1-苯并吖庚因；

A5反应式如下：