[发明专利]一种依喜替康中间体制备工艺

权利要求书

1.一种依喜替康中间体制备工艺，其特征在于，具体步骤如下：

1)合成中间体A1:将CAS:349-22-4和C11H11FO3进行胡克反应，在20℃反应13小时，再在30℃反应10小时，冷却，将反应液慢慢加入水和浓盐酸的水解釜中，水解温度不超过35℃，完毕后搅拌35分钟，静止分层，酸相再用有机溶剂萃取，用36％盐酸洗涤，减压浓缩并回收溶剂，残物加入氯仿回流溶解，冷却析出结晶，冷却4-6℃过滤，滤饼用水淋洗，90℃干燥，控制水份小于0.5％以下；所述A1为4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁酸；

A1反应式如下：

2)合成中间体A2：将步骤1得到的A1溶于有机酸中，然后于80℃以下滴加有机物，完毕后于90℃反应，3小时后取样，反应结束后减压浓缩有机酸，残物稀释到冰水中，有机相，减压浓缩并回收乙酸乙酯，残物搅拌下加入石油醚于55℃析出结晶粉末，冷至15℃过滤；滤饼用石油醚淋洗，干燥后即得成品A2；所述A2为4-(4-氟-3-甲基苯基)丁酸；

A2反应式如下：

3)合成中间体A3：将物料A2于12℃均分三次搅拌下加入到浓硫酸中，完毕后在此温下搅拌反应21-23小时，待水解；另一反应釜中加入碎冰和水搅拌下慢慢加入上述物料；控制温度不超过55℃，完毕后搅拌0.5小时并升至室温过滤，水洗至中性称潮品重量；所述A3为7-氟-6-甲基-1-四氢萘酮；

4)合成中间体A4：将中间体A3加入到有机溶剂、羟胺物料中，升温于55℃微回流反应24小时，反应结束后，减压浓缩并回收溶剂，残物加水搅拌析晶，过滤，滤饼充分水洗，95℃减压干燥；所述A4为7-氟-6-甲基-1-四氢萘酮肟；

A4反应式如下：

5)合成中间体A5:反应釜中，加入35％磷酸，加热控制温度在60℃以下，均分3次加入粉末状五氧化磷，待固体全溶后均分3次加入中间体A4，并在60℃反应15-17小时，冷却至20℃加水水解，完毕后搅拌0.4-0.6小时，抽滤，洗涤至中性，干燥后得中间体A5；所述A5为3,4-二氢-8-氟-7-甲基-2-氧代-1-苯并吖庚因；

A5反应式如下：

6)合成中间体A6：反应釜中加入醇、浓盐酸及中间体A5，回流反应，减压浓缩弄回收醇，加入二氯代溶剂，待固体溶解后，加入三乙胺，冷却，于4-6℃滴加酸酸酐，然后升温至25—30℃反应4小时，加入水反应，用稀盐酸调节物料至中性，分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩，残物用稀酸调节物料PH6，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩并回收乙酸乙酯，残物加入石油醚搅拌析晶，过滤，80℃减压干燥，得中间体A6；所述A6为4-(2-乙酰氨基-4-氟-5-甲基苯基)丁酸；

A6反应式如下：

7)合成中间体A7：反应釜中加入二氯甲烷及中间体A6，冷却，于25℃内滴加氯化亚砜，完毕后在此温下反应0.4-0.6小时，再升温至30℃反应11小时，减压浓缩，残物在此加入等量的二氯甲烷，于3—6℃均分四次加入无水三氯化铝，间隔时间为10分钟，完毕后在同样的温度下搅拌反应1小时，升温于30℃反应24小时，取样反应结束后冷却于4-6℃加入定量5％盐酸，期间补充碎冰以控制温度，静止分相，酸相用氯仿萃取二次，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二次，加入无水碳酸钾干燥，减压浓缩并回收溶剂，残物加入异丙醚搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，50℃减压干燥，得中间体A7；所述A7为5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1-四氢萘酮；

A7反应式如下：

8)合成中间体A8：反应釜中加入有机酸、A7及三乙基硅烷，于50℃反应4小时，取样反应结束后，减压浓缩有机酸，残物加入石油醚搅拌析晶，10℃过滤，滤饼用石油醚洗涤，50℃减压干燥，得中间体A8；所述A8为5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1,2,3,4-四氢化萘；

A8反应式如下：

9)合成中间体A9：反应釜中加入丙酮、中间体A8和小苏打，在10-15℃于4小时内分批加入高锰酸钾，升温至室温反应1小时取样，反应结束后加入5％亚硫酸氢钠溶液消除未反应完的高锰酸钾；过滤，滤饼用预热至40—45℃的氯仿充分洗涤，减压浓缩滤液和洗涤液，残物再溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，碳酸钾干燥，减压浓缩，残物加入乙醚搅拌析晶，10℃过滤，滤饼用乙醚洗涤，50℃减压干燥得中间体A9；所述A9为8-乙酰氨基-6-氟-5-甲基-1-四氢萘酮；

A9反应式如下：

10)合成中间体A10：反应釜中配有氮气导入装置，加入四氢呋喃和中间体A9，通氮待固体全溶后，于15℃滴加叔丁醇钾溶液，0.9-1.1小时加完，完毕后在相同的温度下反应0.5小时，在5—7℃滴加亚硝酸正丁酯，完毕后在相同温度下反应2小时，加水淬灭反应，用稀盐酸调节PH3-4，并充分搅拌0.5小时，过滤，滤饼水洗至中性，65℃减压干燥，得棕色A10中间体；所述A10为N,N'-(3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1,7-二基)二乙酰胺；

A10反应式如下：

11)合成依喜替康中间体A11成品粗品：反应釜中，加入A10和20％盐酸，于58—60℃反应三小时，冷却至室温，加入水，搅拌15分钟，用铺设硅藻土的过滤装置过滤，滤液用670g水洗涤，合并滤液和洗涤液；反复多次用氯仿萃取，直至无产品萃出，浓缩残物加入乙醚析晶过滤，乙醚淋洗，干燥得成品粗品；所述A11为N-(8-氨基-6-氟-5-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酰胺；

A11反应式如下：