[发明专利]甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法。所述甲苯磺酸艾多沙班制剂包括如下重量份的各原料制得的固体分散体：体积平均粒径为200‑400nm的甲苯磺酸艾多沙班10‑40份和亲水性载体材料60‑90份。所述固体分散体的体积平均粒径为125‑850μm，BET表面积0.5‑2m²/g。本发明制剂产品中活性成分的体积平均粒径达400nm以下，降低了药物的结晶度，增加了药物表面积；与亲水性载体材料制备成固体分散体，载体材料与药物以氢键结合，避免了超细的药物粒子团聚引起的溶出速度下降。本发明提高了产品在中性溶液中的溶出速度和溶出度，进而提高了药物在体内的生物利用度。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体地说，涉及一种甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法。

背景技术

甲苯磺酸艾多沙班是一种选择性Xa因子抑制剂，用于伴有一个或多个风险因素(如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史)的非瓣膜性房颤(NVAF)成人患者，预防卒中和体循环栓塞；用于治疗成人深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。与传统抗凝药物华法林的疗效相当，但安全性更好。

第一三共株式会社(Daiichi Sankyo Europe GmbH)最早开发出甲苯磺酸艾多沙班片，并于2011年04月首次在日本上市。2018年12月，原研第一三共株式会社在国内进口上市甲苯磺酸艾多沙班片，商品名Lixiana(里先安)。

甲苯磺酸艾多沙班是一种碱性化合物，在酸性水溶液中表现出良好的溶解度，但在中性水溶液(如pH6.8缓冲液)中溶解度下降。甲苯磺酸艾多沙班在中性条件介质中的溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。因此，开发一种在不同pH范围内均可迅速溶出的甲苯磺酸艾多沙班制剂具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种临床安全性好且生物利用度高的甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种甲苯磺酸艾多沙班制剂，包括如下重量份的各原料制得的固体分散体：体积平均粒径为200-400nm的甲苯磺酸艾多沙班10-40份和亲水性载体材料60-90份。

所述固体分散体的体积平均粒径为125-850μm，BET表面积0.5-2m²/g。

优选地，所述甲苯磺酸艾多沙班制剂，包括如下重量份的各原料制得的固体分散体：体积平均粒径为200-400nm的甲苯磺酸艾多沙班20-30份和亲水性载体材料70-80份。

本发明中，所述亲水性载体材料可以是聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类或糖醇类物质。

所述聚乙二醇类物质可以是PEG4000和/或PEG6000等。

所述聚维酮类物质可选自聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90等中的至少一种。

所述表面活性剂类物质可选自泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯等中的至少一种。

所述糖醇类物质可选自甘露醇、半乳糖、壳聚糖、右旋糖苷、山梨醇、麦芽糖醇、蔗糖等中的至少一种。

第二方面，本发明提供甲苯磺酸艾多沙班制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量百分比计称取20-30％的甲苯磺酸艾多沙班和70-80％的亲水性载体材料，加入原料总重1.5-4倍的纯化水配制成混悬液；

2)将上述混悬液进行纳米研磨，研磨转速1500-2400rpm，研磨温度4℃-40℃，至活性成分(即甲苯磺酸艾多沙班)体积平均粒径达到200-400nm停止研磨；