[发明专利]一种布洛芬杂质F的合成方法

说明书

本发明公开了一种布洛芬杂质F的合成方法，包括如下步骤：在催化剂和酸的作用下，1‑(4‑异丁基苯基)乙醇与CO进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的布洛芬杂质F；所述催化剂由钯催化剂和膦助剂组成。本发明经羰基化和重排化反应，得到布洛芬杂质F的混合物，再经过结晶得到高纯度的布洛芬杂质F，工艺稳定，反应步骤少，操作简便，得到的目标物纯度高，适合用作杂质对照品的合成方法。

技术领域

本发明属于药物杂质标准品的合成技术领域，具体涉及一种布洛芬杂质F的合成方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)，中文别名拔怒风，是一种芳基烷酸类非甾体抗炎药物，化学名为：2-(4-异丁基苯基)丙酸，化学结构式如下：

作为阿司匹林的替代药物，布洛芬在临床上被广泛使用，可在感冒、风湿和类风湿关节炎等疾病中起到解热消炎和镇痛的作用，且副作用比之小很多，是大部分家庭必备药物的首选。在欧洲药典、中国药典和美国药典等中均记载了布洛芬这一药物品种，同时，也对其有关物质和相关杂质的测定作出了详细的阐述和说明。

布洛芬杂质F，化学名为3-(4-异丁基苯基)丙酸，是布洛芬的同分异构体，也是欧洲药典(EP)规定的杂质，布洛芬杂质F的结构式如下：

药品质量是药品安全性，有效性及稳定性的首要保障，它关系到患者的健康和生命安全，更关乎于社会医疗安全。而杂质研究则是药品质量研究中的重要一环，在进行杂质研究时，其杂质标准品的获取更是一切研究的保证。截止目前，关于布洛芬杂质F的合成方法还非常少。

公开号为CN 112441902 A的中国专利申请公开了一种布洛芬杂质F的合成方法，该合成方法以4-异丁基苯基甲醛为起始原料，依次经过Wittig反应、催化氢化和水解反应得到布洛芬杂质F，该合成方法合成的布洛芬杂质F的纯度较高，不过存在以下缺陷：(1)第一步需要用到Wittig试剂，所用的Wittig试剂成本高并且相对用量大(实施例中摩尔量为醛的三倍)，导致整个路线的成本升高；(2)三步反应中有两步都要用到柱层析进行分离，尤其是第三步中的产物酸柱层析困难，增加了后处理的难度，进而限制了反应的规模；(3)反应中要用到大量的碱，会产生大量的废水，对环境不友好。

发明内容

本发明主要目的在于提供一种布洛芬杂质F的合成方法，该合成方法工艺简单，操作方便，产品易于纯化，对环境友好，并且按照该合成方法得到的布洛芬杂质F纯度高，无明显杂质点。

一种布洛芬杂质F的合成方法，包括如下步骤：

在催化剂和酸的作用下，1-(4-异丁基苯基)乙醇与CO进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的布洛芬杂质F；

所述催化剂由钯催化剂和膦助剂组成。

反应式如下：

本发明使用1-(4-异丁基苯基)乙醇为原料，在催化剂和酸的作用下依次经羰基化和重排反应，得到布洛芬杂质F的混合物，再经过结晶得到高纯度的布洛芬杂质F，大大缩短了反应步骤，整个路线所用的原料简单易得，并且不用柱层析进行分离，仅仅经过重结晶即可得到高纯度的产物，操作简单。

本发明中，反应所用的钯催化剂可以为零价钯化合物或者二价钯化合物，优选为醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、双乙腈氯化钯或四(三苯基膦)钯等化合物，作为进一步的优选，所述的钯催化剂为醋酸钯或四(三苯基膦)钯。

本发明中，所用的膦助剂会对反应结果产生关键性的影响，所用的膦助剂选择磺酸基修饰的膦配体，优选为磺酸基修饰的三苯基膦，例如：3-二苯膦基苯磺酸钠(63995-75-5)、二水合双(对-磺酰苯基)苯基膦化二钾盐、三苯基膦三间磺酸钠盐等，作为优选，所述的膦助剂为三苯基膦三间磺酸钠盐。