[发明专利]左炔诺孕酮的合成方法

说明书

本发明涉及一种左炔诺孕酮的合成方法，以式(Ⅰ)化合物为原料，采用一锅法合成左炔诺孕酮，减少了中间体分离纯化操作，生产过程大大简化，且反应速度快，生产周期短；且该合成方法无需使用乙炔气体，安全性较好，收率较高，生产成本较低，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种左炔诺孕酮的合成方法。

背景技术

左炔诺孕酮化学名为13-乙基-17-羟基-18,19-双去甲基-17a-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，英文名为levonorgestrel。左炔诺孕酮是一种速效、短期口服避孕药，主要作用于下丘脑和垂体，可使月经中期的促卵泡激素和促黄体生成激素水平高峰降低或消失，抑制排卵；同时还可改变宫颈黏液理化性质，影响子宫内膜正常发育，使之与受精卵的发育不同步，干扰着床，使得受精卵变性并停止发育，达到避免妊娠的目的。

左炔诺孕酮的传统生产工艺是以乙基沃氏物为原料，与四氢呋喃的饱和乙炔溶液反应得到左炔诺孕酮。其中，四氢呋喃的饱和乙炔溶液是通过将乙炔气体通入溶有氢氧化钾的四氢呋喃中至饱和。然而，乙炔气体在四氢呋喃的溶解度有限，导致四氢呋喃用量很大；且乙炔气体与氢氧化钾反应生成水，会影响反应进程，使用的氢氧化钾和乙炔需要大大过量；以及通入乙炔气体后，在氢氧化钾的四氢呋喃溶剂中形成糊状物，搅拌困难，致使原料难以反应完全。此外，乙炔气是一种易爆炸的可燃气体，存在使用安全性的问题。

发明内容

基于此，本发明提供了一种操作简单、安全性较好，且收率较高的左炔诺孕酮的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下。

一种左炔诺孕酮的合成方法，包括以下步骤：

将式(Ⅰ)化合物和三烷基硅乙炔在有机金属试剂的作用下于第一有机溶剂中发生炔基化反应，得到含有式(II)化合物的反应液；

在所述含有式(II)化合物的反应液中加入第二有机溶剂后，再加入水，脱去三烷基硅基，得到式(Ⅲ)化合物；所述第二有机溶剂为醇类溶剂；

将所述式(Ⅲ)化合物和酸进行水解反应，得到所述左炔诺孕酮；所述左炔诺孕酮的结构式如式(IV)所示；

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述有机金属试剂为正丁基锂或二异丙基氨基锂。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述三烷基硅乙炔的烷基的碳原子数为1～5。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述三烷基硅乙炔选自三甲基硅乙炔、三乙基硅乙炔、三异丙基硅乙炔和三正丙基硅乙炔中的至少一种。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述第一有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚和甲苯中的至少一种。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物的质量与所述第一有机溶剂的体积之比为1g:(2mL～20mL)。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述炔基化反应的温度为-30℃～10℃，时间为0.5h～6h。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的至少一种。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述第二有机溶剂与所述水的体积比为(2～10):1。

在其中一些实施例中，左炔诺孕酮的合成方法中，所述脱去三烷基硅基的步骤中，反应温度为10℃～50℃，时间为1h～5h。