[发明专利]一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明同时显著提高替莫唑胺和双硫仑的水溶性，增加两种药物稳定性，促进两种药物在鼻腔吸收，实现两种药物的缓慢释放，促进两种药物在脑肿瘤高度富集，并提高其体内稳定性，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

胶质母细胞瘤是成人中枢神经系统最具破坏性的原发性恶性肿瘤。大多数患者在诊断后1到2年内死亡。胶质母细胞瘤有效治疗的主要障碍是其高度侵袭性、致瘤性和“干细胞样”特征。替莫唑胺(TMZ)是胶质母细胞瘤治疗的标准化疗药物。然而，它会导致血液学和非血液学不良事件，以及耐药性，治疗效果不佳。为了提高胶质母细胞瘤患者的生存率，迫切需要新的治疗策略，如联合用药。

双硫仑(DSF)已经在临床前研究中被证实对多种肿瘤有效，包括胶质母细胞瘤，并且通过与铜离子鳌合，增加其抗肿瘤活性。其具有抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的迁移和侵袭，减少血管生成，逆转肿瘤多药耐药，以及抑制肿瘤干细胞等特点，且药物安全毒性低。

替莫唑胺(TMZ)先后上市有胶囊剂和注射剂两种类型，而双硫仑最早的剂型为片剂。替莫唑胺的logP为-1.32，脂溶性很差水溶性一般，口服生物利用度高，但毒性大且易产生耐药，双硫仑的logP为3.62，为脂溶性药物，具有毒性低、可以逆转多药耐药性的作用，但其溶解度低、半衰期短，脑部药物聚集少、口服生物利用度低等问题限制了其进一步的应用。为了进一步提高脑胶质的治疗效果，近年来鼻腔给药的脑靶向研究受到了越来越多国内外研究者的关注。药物经鼻给药可以绕过血脑屏障直接作用到脑部病灶部位，避免药物肝脏首过效应、减少药物的降解、提高药物在脑部聚集同时减少对全身的毒副作用，非入侵的给药方式可提高患者的依从性。因此考虑将替莫唑胺和双硫仑两种药物联用经鼻腔给药，更有效地实现药物在脑部的聚集，减少全身毒副作用，改善替莫唑胺的抗脑恶性胶质瘤效果。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用。本发明同时显著提高替莫唑胺和双硫仑的水溶性，增加两种药物稳定性，促进两种药物在鼻腔吸收，实现两种药物的缓慢释放，促进两种药物在脑肿瘤高度富集，并提高其体内稳定性，因此具有良好的实际应用之价值。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一个方面，提供替莫唑胺联合双硫仑在制备治疗脑肿瘤药物中的应用。

根据本发明，“治疗”的概念表示任一适用于治疗与脑肿瘤相关疾病(如胶质瘤)的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。

本发明的第二个方面，提供替莫唑胺联合双硫仑在制备治疗胶质瘤药物中的应用。

本发明的第三个方面，提供一种药物组合物，其活性成分包含替莫唑胺与双硫仑。所述药物组合物可用于治疗脑肿瘤(如胶质瘤)。

其中，所述替莫唑胺与双硫仑的质量比为5:0.5～5，如5:0.5、5:1、5:2、5:3、5:4和5:5；进一步优选为5:0.5～3，此时二者联合治疗具有较高的协同效应(CI小于1)，最优选为5:3，使CI值最大，以发挥最大的协同效应。

本发明的第四个方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂由上述药物组合物和一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料组成。