[发明专利]一种中间体化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，公开了具有式A结构的PF‑07321332的中间体，及制备方法用于制备PF‑07321332的中间体化合物。与现有技术相比，本发明的中间体与化合物缩合反应后可以直接得到目标产物，简化了反应，减少副产物，产品纯度高。

技术领域

本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，涉及一种 F-07321332的中间体及制备方法。

背景技术

新冠病毒COVID-19是一种RNA病毒，侵入细胞后，可利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链；并且经过蛋白酶的切割生成功能性蛋白。其中3CL蛋白酶就是新冠病毒切割长多肽链的关键酶。F-07321332主要成分PF-07321332是一款新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，可阻断病毒复制过程，其结构如式I所示。

根据报道，F-07321332在三期临床结果显示，声称在症状出现后3天内服用，可以大幅度降低重症率、住院率和死亡风险。该药物疗效好，副作用可控，且对变异病毒亦有效果。

PF-07321332的结构中含有多个手性结构，导致其合成难度较大。根据文献报道，是中间体VI与化合物FM2019PF-A5合成化合物VIII，再脱水将酰胺基变为氰基，获取PF-07321332的活性物质。

其中化合物VI由化合物IV(CAS：328086-60-8)依次经过胺化和酸化脱保护剂形成。

发明内容

本发明旨在提供一种用于制备F-07321332的中间体化合物A。

本发明还公开了这种中间体A的制备方法。

本发明第三个目的在于上述中间体的应用及应用该中间体制备 PF-07321332的方法。

技术方案如下：一种用于制备PF-07321332的中间体(S)-2-氨基-3-((S)-氧代吡咯-3-基)丙腈，其结构如式A所示。

其制备方法包括如下步骤：

(1)带保护基团的化合物IV(CAS：328086-60-8)，即N-(叔丁基羰基)-3-[2-氧代吡咯-3(S)-基]-L-丙氨酸甲酯，还原为式II’化合物 (CAS：249736-45-6)，即(S)-2-BOC-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3- 基)-1-丙醇；

(2)化合物II’发生氰化反应，生产式III’化合物；进一步脱去 Boc保护基团，得到式A化合物。

步骤(1)中，用硼氢化物进行还原，优选为硼氢化钠。

具体的，化合物IV与硼氢化物的摩尔比为1：2-20，优选为1： 5-15；在本发明的一个优选方式中，摩尔比为1：10。反应条件为：式IV化合物置于有机溶剂中，-5～0℃下分批投入硼氢化物，搅拌后，室温下反应。所述的有机溶剂为醇，优选为甲醇。

反应完全后萃取，浓缩得到化合物II’。优选的，用水和有机萃取溶剂洗涤萃取，合并有机相，除水干燥后去除有机萃取溶剂，得到化合物II’。机萃取溶剂为乙酸乙酯。

步骤(2)中，取化合物II’、氧化剂、氧化催化剂、醋酸铵，置于溶剂中，搅拌反应，获得化合物III’。优选在室温下反应。

优选的，所述的氧化剂为二乙酸碘苯(PhI(OAc)₂)，所述的氧化催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)。