[发明专利]一种合成氨甲环酸的方法

说明书

本发明公开了一种氨甲环酸(I)的合成工艺，包括如下步骤：以3‑环己烯甲酸(V)为原料，通过酯化反应得到中间体3‑环己烯甲酸酯(IV)；中间体(IV)在催化剂的存在下与一氧化碳/氢气混合气体或者合成气发生插羰反应，高选择性得到中间体4‑甲酰基环己烷‑1‑甲酸酯(III)；中间体(III)再通过还原胺化得到中间体4‑氨甲基环己烷甲酸酯(II)；中间体(II)最后水解、转型，即可得到氨甲环酸(I)。本发明原料便宜易得，一氧化碳插羰反应绿色环保，路线简洁高效，为氨甲环酸(I)的合成提供了新方法。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种合成氨甲环酸的方法，尤其涉及一种工业化规模合成氨甲环酸的方法。

背景技术

氨甲环酸(Tranexamic acid)又名传明酸、凝血酸、止血环酸，化学名为反式-4-氨甲基环己烷甲酸，商品名妥塞敏，结构如式I所示。氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，是临床上常用的一种止血药，甚至被认为止血神药，主要用于大手术后和产后止血，通过抑制纤维蛋白的溶解发挥止血功效，曾经因为在云南白药牙膏中添加而受到广泛关注。氨甲环酸能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位(LBS)强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解；在血清中巨球蛋白等抗纤溶酶的存在下，氨甲环酸抗纤溶作用更加明显。

目前氨甲环酸的制备方法主要有以下几种：

丙烯酸酯法：早期的方法是以丙烯酸甲酯和2-氯丁二烯为原料，通过Diels-Alder反应环合，得到4-氯环己-3-烯-1-甲酸甲酯，然后过氰化物反应得到4-氰基环己-3-烯-1-甲酸甲酯，再通过加氢反应得到4-氨甲基环己基-1-甲酸甲酯，最后通过水解和立体转型得到目标产物氨甲环酸(I)。该方法要用到剧毒的氰化物和重金属铜，对环境产生较大的影响，该方法目前已经逐步停止使用。

对甲氨基苯甲酸法：该方法以对甲氨基苯甲酸为原料，通过一步催化加氢得到4-氨甲基环己基-1-甲酸，再通过立体转型即可得到目标产物氨甲环酸(I)。该方法路线简洁，是目前主流的生产方法。专利文献CN1524847A、CN102276490A、CN107954887A、CN108689870A、CN108752226A等分别对这一方法的氢化、催化剂、后处理等方面做的报道。专利CN111574388A结合原料对甲氨基苯甲酸的制备进行了报道。该方法的问题是需要使用贵金属铂催化的高温高压加氢反应，催化剂成本较高，而且生成的产物杂质较多，较难纯化，给该工艺的应用带来了一定的限制。

专利文献CN103172528A、CN104151183B公开了以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸为原料，采用与上述催化氢化相似的方法得到氨甲环酸，是对甲氨基苯甲酸法的另一种形式。该方法除了上述不足之处外，原料4-(乙酰氨甲基)苯甲酸，不是大宗化工原料，来源有限，需要定制，不适合工业化生产。

1,4-环己烷二甲醇法：专利文献CN110156620A报道了以1,4-环己烷二甲醇为原料，先与卤化氢卤化，然后再通过氧化得到卤代的羧酸中间体，卤代羧酸中间体与氨气反应得到4-氨甲基环己基-1-甲酸，最后通过转型即得到目标产物氨甲环酸(I)。该方法中原料1,4-环己烷二甲醇不易得到，而且卤代和氧化反应都较难操作，不适合大量生产。

发明内容

为了克服了现有技术制备氨甲环酸方法中存在的原料较贵、生产成本高、三废多、操作繁琐、不适合工业化生产的缺陷，发明人开发出了一种新的合成氨甲环酸的方法，其能够以廉价的大宗化工原料、温和的反应条件和较高的收率制得氨甲环酸，具有工业化生产可行性和经济性。具体而言，本发明包括以下技术方案。

一种合成式III所示化合物4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯的方法，其包括以下步骤：