[发明专利]一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明通过对去氢骆驼蓬碱(HM)进行结构修饰后与NO供体结合形成新的NO供体‑去氢骆驼蓬碱衍生物。NO供体‑去氢骆驼蓬碱衍生物能够在肿瘤细胞内释放大量NO，随着NO释放的增多，选择性地在肿瘤细胞中的抗增殖活性明显增强，而对正常细胞影响较小。相比较原料药HM和NO供体，新化合物NO供体‑去氢骆驼蓬碱衍生物的抗癌细胞增殖作用明显增强。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

去氢骆驼蓬碱(Harmine，HM)又名哈尔碱或哈尔明，是β-咔啉类生物碱，最初是从植物骆驼蓬(Peganum harmala L.)中分离出来的，骆驼蓬中含有多种生物碱，主要活性成分是去氢骆驼蓬碱，去氢骆驼蓬碱药理作用较广，对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统均有治疗作用。除此之外，去氢骆驼蓬碱还具有抗菌、抗肿瘤、镇痛消炎、杀菌抗病毒、驱虫等作用。但是去氢骆驼蓬碱较强的神经毒性，影响了其在临床中的应用。

一氧化氮供体是指通过酶或非酶的作用可以释放一定量一氧化氮的化合物。一氧化氮(NO)在体内多种生理和病理过程中发挥重要作用,如参与肿瘤发生与转移、维持微血管和大血管的动态平衡、参与神经信号传导以及调节免疫炎症等；在抗肿瘤方面，NO低浓度时促进肿瘤血管生成，高浓度时通过直接或间接的作用抑制肿瘤细胞；NO与氧自由基结合,生成一系列活性氮，破坏肿瘤细胞内的蛋白质、核酸等组分从而发挥间接作用。目前已发现具有抗肿瘤活性的NO供体包括呋咱氮氧化物类，硝酸酯类，偶氮二醇烯鎓盐类，肟类，胍类，NO-金属配合物类，斯德酮亚胺类，羟胺类，N-羟基脲类，S-亚硝基硫醇类，其中呋咱氮氧化物类是一类重要的NO供体，具有热稳定性，能够产生高水平的一氧化氮，多种有前途的基于氧化呋咱释放一氧化氮的衍生物已经被研究作为抗癌候选药物。目前尚未发现将去氢骆驼蓬碱衍生物和NO供体结合使用的相关研究报导。

发明内容

本发明的目的是提供一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用，拓宽去氢骆驼蓬碱衍生物的种类，提高去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤活性。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明技术方案之一，一种去氢骆驼蓬碱衍生物，结构通式如式I所示：

R₁为NHC(CH₃)COOCH₃、NHC(CH₃)₂COOCH₃或O(CH₂)_nON₂SO₂Ph，其中n＝3或4。

本发明技术方案之二，上述去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，当R₁为NHC(CH₃)COOCH₃或NHC(CH₃)₂COOCH₃时，所述制备方法包括以下步骤：对去氢骆驼蓬碱进行结构修饰得到所述去氢骆驼蓬碱衍生物；

当R₁为O(CH₂)_nON₂SO₂Ph时，所述制备方法包括以下步骤：对去氢骆驼蓬碱进行结构修饰得到中间体产物，将所述中间体产物与一氧化氮供体结合得到所述去氢骆驼蓬碱衍生物。

进一步地，所述中间体产物结构式如式Ⅱ所示：

进一步地，所述NO供体包括呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、有机硝酸酯类、金属-NO复合物、斯得酮亚胺类、N-羟基脲类和异羟肟酸类。

进一步地，所述一氧化氮供体为呋咱氮氧化物类。