[发明专利]一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物及其制备方法和用途，属于生物医药领域。本发明提供了下式所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；其中，R₁选自烷基、烷胺基、烷氧基，R₂选自取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基烷基，R₃选自‑CHO或‑CH(OH)SO₃Na。该化合物具有较高的抗新冠病毒活性，可以有效治疗和预防新型冠状病毒肺炎。同时具有可口服的优势，为开发可口服的抗新冠药物提供新思路。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

新型冠状病毒肺炎“COVID-19”是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的急性传染病。新型冠状病毒基因在宿主细胞内将产生2个重叠的转录翻译产物，多聚蛋白1a与1ab。多聚蛋白经过主蛋白酶和木瓜样蛋白酶的水解后才能产生一系列具有生物功能的蛋白单体，从而完成病毒的复制和包装。以蛋白酶为靶点的抗病毒药物在HIV和HCV药物开发中取得巨大的成功，如利托那韦、达芦那韦、特拉匹韦等化合物。因此新型冠状病毒的主蛋白酶是个理想的药物开发靶点。目前针对新冠主蛋白酶的药物基本都是注射用药，急需开发可口服的抗新冠药物。

博赛泼维(Boceprevir)是由美国先灵葆雅(Schering-Plough)公司研发(该公司于2009年11月与默克药厂合并)的一种HCV蛋白酶抑制剂。2011年5月13日美国食品药品管理局(FDA)批准该药上市，用于某些成人患者慢性丙型肝炎的治疗。该药为口服制剂，商品名为Victrelis。

前期研究发现博赛泼维对新型冠状病毒蛋白酶的半数抑制浓度IC50为12.43μM，在细胞水平上对新型冠状病毒的半数抑制浓度EC50为15.57μM。博赛泼维具有口服制剂的优势，但是抗病毒活性仍需进一步提高。

基于现在的研究状况，目前急需研发具有高抗新冠病毒活性的可口服药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物及其制备方法和用途，该化合物即具备较高的抗新冠病毒活性，又具有可口服的性质优势。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

一方面，本发明提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；

其中，R₁选自烷基、烷胺基、烷氧基，R₂选自取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基烷基，R₃选自-CHO或-CH(OH)SO₃Na。

进一步地，R₁选自C_1-8烷基、C_1-8烷胺基、C_1-8烷氧基，R₂选自取代或未取代的C_1-8烷基、C_3-5环烷基、苯基、含氧和/或氮的5-6元杂环基。

进一步地，R₁选自C_1-8烷胺基、C_1-8烷氧基，R₂选自取代或未取代的C_1-8烷基。

进一步地，R₁选自C_1-8烷胺基、C_1-8烷氧基，R₂选自取代或未取代的C_1-8烷基。