[发明专利]一种基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球及其制备工艺和应用

说明书

本发明公开了一种基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球FA‑SLM及其制备工艺和应用，属于医药技术领域。本发明先采用单因素实验初筛出对FA‑SLM影响最显著的因素，再利用DesignExpert8.0软件进行中心组合设计，优化处方及工艺条件。最优处方和工艺条件具体如下：大豆油占比(X₁)＝11.11％，卵磷脂占比(X₂)＝1.29％，均质压力(X₃)＝104.84Mpa。为了使药物在体内的稳定性更好，发挥更长时间的作用，本发明利用聚乙二醇衍生化磷脂制备FA‑SLM，制剂表面因有一层“隐形”外衣而不被RES所识别；同时磷脂可以给制剂提供亲水性长链，显著改变药物的药物代谢动力学特征，增强EPR效应。本发明FA‑SLM可用于制备治疗类风湿性关节炎的药物和/或镇痛药物，其在体内能达到长循环目的，药物毒性小。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球及其制备工艺和应用。

背景技术

非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug,NSAIDs)在临床上使用已经超过一百多年，并且到目前为止，临床上对这类药物的使用已经越来越广泛，如早期的类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，以及术后镇痛等。据不完全统计，全球每天大约有3000万人服用NSAIDs，在中国约占门诊总数的1/3～1/4的人用它来缓解各种原因引发的急慢性疼痛。又因为疼痛往往伴随着发炎的症状，常用的阿片类镇痛药物没有抗炎的药效，并且长期使用会伴有成瘾性，所以NSAIDs无疑成为发炎，疼痛症状的首选药物。

氟比洛芬是一类NSAIDs，具有非常明显的镇痛抗炎的作用，其抗炎作用是阿司匹林的250倍，镇痛作用是阿司匹林的50倍，抗炎和镇痛作用强于布洛芬，且毒性更低。由于NSAIDs口服大多都具有胃肠道毒性，会引起胃肠道的不良反应，并且氟比洛芬的钠盐用于静脉注射会产生剧烈疼痛，因此导致了临床上使用的不便。而氟比洛芬酯(flurbiprofenaxetil，FA)为氟比洛芬的前体药物，为非甾体类抗炎新药，在体内可被血中的血脂酶及同工酶迅速水解成活性物质氟比洛芬，在炎症部位抑制环氧合酶而减少前列腺素的合成达到抗炎镇痛的作用。

氟比洛芬酯可制备成脂质微球制剂用于临床的静脉注射。1992年，科研制药株式会社生产的氟比洛芬酯注射液(脂微球)首先在日本上市(商品名：)，氟比洛芬酯注射液用于术后镇痛药效更强，起效迅速，没有中枢抑制作用，不易引起胃粘膜损伤等不良反应，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。北京泰德制药股份有限公司生产的氟比洛芬酯注射液自2004年在中国上市以来，销售数量及金额持续增长，2017年销售额达15.7亿人民币。市场前景较好(预计约30亿销售额)，国内目前只有北京泰德和武汉大安两家上市，市场发展潜力较大。

脂微球(Lipid microsphere,LM)作为一种纳米制剂，其自身的稳定性对治疗效果存在较大的影响。这就需要对目前的制剂处方进行优化，优化配方的传统方法被认为是费时费力的，并且总是找不到最佳配方。并且，作为一种静脉注射的制剂，脂微球在体内的稳定性也是需要考究的重点，目前已有研究发现，亲脂性的载体会优先被网状内皮系统(reticuloendothelial system,RES)所捕获，然后迅速被体循环所清除，导致无法在作用部位聚集。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题或缺陷，本发明的目的在于提供一种基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球及其制备工艺和应用，解决或至少部分解决现有技术中存在的上述技术缺陷。

为了实现本发明的上述其中一个目的，本发明采用的技术方案如下：

一种基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球FA-SLM的制备工艺，具体包括如下步骤：

(1)以泊洛沙姆占比、大豆油占比、卵磷脂占比、初乳剪切时间、均质次数、均质压力为变量进行单因素实验，用于筛选出影响FA-SLM包封率的因素和水平范围；