[发明专利]一种基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球及其制备工艺和应用

权利要求书

1.一种基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球FA-SLM的制备工艺，其特征在于：具体包括如下步骤：

(1)以泊洛沙姆占比、大豆油占比、卵磷脂占比、初乳剪切时间、均质次数、均质压力为变量进行单因素实验，用于筛选出影响FA-SLM包封率的因素和水平范围；

(2)根据单因素筛选实验结果，选择3个对包封率影响较为显著的因素作为考察对象，即大豆油占比(X₁)、卵磷脂占比(X₂)、均质压力(X₃)为自变量，以FA-SLM的平均粒径(Y₁)和包封率(Y₂)为因变量(响应值)进行中心组合实验设计；

(3)采用软件Design Expert对步骤(2)所得实验结果进行多元线性回归和多项式拟合，得到方差分析结果和各指标的二阶多项式拟合方程；

(4)根据各指标的拟合方程，固定其中一个因素的水平不变，使用软件Design Expert，分别绘制出各考察指标与另外两个实验因素的三维响应曲面关系图；根据拟合方程和响应曲面关系图，确定制备FA-SLM的最优处方和工艺条件。

2.根据权利要求1所述的基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球FA-SLM的制备工艺，其特征在于：步骤(1)的实验方法如下：

精密称取优化处方量FA原料药，适量DSPE-PEG₂₀₀₀，控制大豆油的用量，混合加热至65℃，恒温磁力搅拌使其充分溶解，得油相；称取处方量甘油，控制卵磷脂用量，磷酸氢二钠，控制泊洛沙姆用量，油酸钠，分散于注射用水中，65℃恒温水浴，得水相；将油相缓慢加入到水相中，高剪切制备初乳，控制剪切时间；冰水浴将所得初乳降至室温，高压均质得终乳，控制均质次数和均质压力；调节pH，即得FA-SLM，利用HPLC法对FA-SLM进行分析，进而计算出FA-SLM包封率。

3.根据权利要求1所述的基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球FA-SLM的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中各因素的水平范围：泊洛沙姆占比为0.1～0.3％；大豆油占比为5～15％；卵磷脂占比为0.5～2％；初乳剪切时间为4～8min；均质次数为4～8次；均质压力为80～120MPa。

4.根据权利要求1所述的基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球FA-SLM的制备工艺，其特征在于：步骤(3)中所述二阶多项式拟合方程如下：

Y₁＝236.77-17.99X₁+7.71X₂-12.33X₃+1.43X₁X₂+0.54X₁X₃+2.72X₂X₃+22.07X₁²+22.68X₂²+16.83X₃²；

Y₂＝95.77+2.60X₁+3.80X₂+1.32X₃-2.17X₁X₂-1.12X₁X₃+1.10X₂X₃-3.44X₁²-5.24X₂²-2.75X₃²；

其中：X₁为大豆油占比，X₂为卵磷脂占比，X₃为均质压力。

5.根据权利要求1所述的基于响应面法优化的氟比洛芬酯长循环脂微球FA-SLM的制备工艺，其特征在于：步骤(4)中，所述制备FA-SLM的最优处方和工艺条件具体如下：大豆油占比(X₁)＝11.11％，卵磷脂占比(X₂)＝1.29％，均质压力(X₃)＝104.84Mpa。