[发明专利]一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法

说明书

本发明涉及一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，在微通道反应器中以化合物II和苯胺为原料，采用强碱型阴离子交换树脂作为催化剂，在温度为25～70℃和时间为20～100s的条件下制备中间体化合物I，反应流程如下所示。采用本发明的方法，解决了现有制备方法反应时间长，反应条件要求高，不能连续生产，成本高等问题。同时，本发明的制备方法可以精确控制反应条件，减少有机废液的排放，采用连续安全的生产方式，在极短的时间内完成阿托伐他汀钙中间体的制备，目标产物的收率98％以上，纯度99％以上。本发明采用的催化剂可以循环使用8次以上，成本低，节约资源，产物后处理简单，对环境友好。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastain calium)，化学名为(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5二羟基庚酸钙，是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。1997年由美国辉瑞公司推出，是第三代他汀类血脂调节药物，在临床实践中广泛用于预防和治疗高胆固醇血症。这种效应是通过降低血脂异常患者的总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、和载脂蛋白B(ApoB)水平而发挥作用。此外，阿托伐他汀钙在动脉粥样硬化斑块中还具有抗炎作用。由于其具有高效、安全等特点。一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。

化合物N-苯基异丁酰乙酰胺(化合物Ⅰ)是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物，目前其制备方法主要采用下述路线：

专利CN101337906A和CN106397241A报道了以化合物II和苯胺为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，制备目标产物化合物I的方法，虽然收率较高，但催化剂价格较贵，且工业化生产中易产生氮类废水，并且该制备方法均在现有的釜式反应瓶中进行，投料方式多为多次分步投料，反应时间均需数小时，会产生异构体杂质，导致后处理过程较复杂，增加了工艺成本。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，以强碱型阴离子交换树脂作为催化剂，反应条件温和，整个反应过程所需时间极短，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，收率高，纯度高，成本低，对环境友好，并且作为催化剂的树脂可回收再利用，特别是生产过程中不产生氮类废水，后处理简单，适合工业化大规模生产。

本发明的技术方案如下：

一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其合成路线如下：

具体包括以下步骤：

(1)制备物料A溶液：将化合物II与有机溶剂混合，搅拌均匀，备用；

(2)制备物料B溶液：将苯胺与有机溶剂混合，搅拌均匀，备用；

(3)制备物料C溶液：将强碱型阴离子交换树脂在25～35℃的条件下加入氢氧化钠水溶液中进行浸泡，分离出浸泡后的树脂，采用去离子水洗涤至pH为6.5～7.5，再将洗涤后的树脂加入至有机溶剂再次浸泡，浸泡完成后，备用；

(4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别泵入至微通道反应器中混合均匀，进行化学反应，反应温度为25～70℃，反应时间为20～100s；待反应结束后，分液、洗涤、干燥得到中间体化合物I。