[发明专利]一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法

权利要求书

1.一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，其合成路线如下，

具体包括以下步骤：

(1)制备物料A溶液：将化合物II与有机溶剂混合，搅拌均匀，备用；

(2)制备物料B溶液：将苯胺与有机溶剂混合，搅拌均匀，备用；

(3)制备物料C溶液：将强碱型阴离子交换树脂在25～35℃的条件下加入氢氧化钠水溶液中进行浸泡，分离出浸泡后的树脂，采用去离子水洗涤至pH为6.5～7.5，再将洗涤后的树脂加入至有机溶剂再次浸泡，浸泡完成后，备用；

(4)将所述物料A溶液、所述物料B溶液和所述物料C溶液分别泵入至微通道反应器中混合均匀，进行化学反应，反应温度为25～70℃，反应时间为20～100s；待反应结束后，分液、洗涤、干燥得到中间体化合物I。

2.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述强碱型阴离子树脂为Amberlite IRA 402强碱型阴离子交换树脂。

3.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应温度为30～60℃，优选为55℃。

4.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应时间为30～90s，优选为60s。

5.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述化合物II与所述强碱型阴离子交换树脂的质量比为1:0.25～0.8，优选为1:0.3～0.6，更优选为1:0.55。

6.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述化合物II与所述苯胺的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1～1.3，更优选为1:1.2。

7.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(3)中，在氢氧化钠水溶液中浸泡的时间为20～30h，优选为24h；氢氧化钠水溶液的浓度为1～5wt％，优选为3wt％；氢氧化钠水溶液中溶剂水为去离子水；在有机溶剂中浸泡的时间为2～6h，优选为4h。

8.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(1)、(2)或(3)中，所述有机溶剂为甲苯、苯、乙酸乙酯、环己烷或正己烷中一种或几种；优选为甲苯、乙酸乙酯或正己烷。

9.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(4)中，输送物料A溶液的流速为10～20ml/min；输送物料B溶液的流速为12～24ml/min，；输送物料C溶液的流速为15～30ml/min。

10.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述微通道反应器的反应模块是三进料单出料模块，反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构，通道水力直径为0.5mm-10mm。