[发明专利]一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法

说明书

本申请提供一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法，采用热熔工艺首先制备琥珀酸美托洛尔缓释颗粒，然后将缓释颗粒与崩解剂及其他外加辅料制粒、压片制备获得，本发明提供的琥珀酸美托洛尔缓释片在患者遵循医嘱掰开服用的情况下具备掰分前后的溶出一致性，能够避免现有缓释片剂中缓释颗粒包衣层在压片中易于破裂的问题，并能显著性简化生产工艺、降低单位制剂的制造成本，满足我国医保费控情况下的临床用药需求。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及在掰分前后具备溶出一致性的美托洛尔缓释片及其制备方法。

背景技术

美托洛尔是一种用于治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物，其能够对心脏β1受体以及外周血管和支气管β2受体产生作用，对β1受体的阻滞作用较强，对β2受体的阻滞作用极弱，受体选择性较为显著，而这种选择性同时又与使用剂量密切相关。

阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司推出了琥珀酸美托洛尔缓释片(商品名：倍他乐克)，规格有23.75mg、47.5mg、95mg和190mg等多种。由于琥珀酸美托洛尔在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于酒石酸美托洛尔(700mg/ml以上)，因此能够显著延缓溶解速度，达到缓慢而持久地释放美托洛尔的目的，倍他乐克缓释片仅需一天服用一次，大大提高了患者的用药依从性。

琥珀酸美托洛尔缓释片为可掰分性的缓释制剂。常规骨架型缓释制剂掰分后比表面积增大，溶出加快。为了符合掰分施用要求，目前已上市制剂多制备成缓释包衣微丸之后进行压片。微丸的包衣层在压片过程中容易出现因缓释层破裂而导致的缓释能力下降的问题。相对于骨架缓释片，包衣微丸压片工艺较为复杂，对设备及工艺参数控制要求高，在工业化放大生产中面临较大的技术困难。此外，在包衣环节需要使用大量有机溶剂，对工厂的防爆和环保管理方面提出了很高要求。因此单位制剂的生产成本一直居高不下。

CN110917175A公开了一种采用热熔挤出工艺制备的琥珀酸美托洛尔缓释片，其释放原理与本发明的对比例3类似，都属于通过溶蚀机理的骨架缓释片，此类缓释机理的缓释片中通常不添加崩解剂。我们研究发现，此类缓释片在掰分前后的体外药物释放度将出现显著的差异，在患者遵循医嘱掰开服用后在释放一致性方面存在潜在缺陷。

在国家药品集中采购制度下，需要提供一种具备成本优势的琥珀酸美托洛尔缓释片，以满足我国医保费控情况下的临床用药需求，并且该缓释片在掰分前后具备溶出一致性。

发明内容

本发明采用热熔工艺首先制备琥珀酸美托洛尔缓释颗粒，然后将缓释颗粒与崩解剂及其他外加辅料制粒、压片制备获得不同规格的带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片。本发明提供的带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片，具备掰分前后溶出一致性，能够避免缓释包衣层在压片中的破裂，并能显著性简化生产工艺、降低单位制剂成本。

一方面，本发明提供一种带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片。带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片包含：通过热熔工艺制备获得琥珀酸美托洛尔的非薄膜包衣缓释颗粒；崩解剂；和其他药学上可接受的辅料；所述琥珀酸美托洛尔缓释片表面带有功能性刻痕。

在一些实施方案中，本发明带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片在掰分前后释放度的相似因子f₂≥50。在一些实施方案中，掰分前后释放度的相似因子f₂≥55、60、65、70、75、80、85或90。

在一些实施方案中，通过热熔工艺制备含有琥珀酸美托洛尔的缓释颗粒包含琥珀酸美托洛尔和热熔性缓释载体。

在一些实施方案中，相对于缓释颗粒的总重量，缓释颗粒包括20%-50%琥珀酸美托洛尔和50%-80%的热熔性缓释载体。优选地，缓释颗粒包括22.5%-45%琥珀酸美托洛尔和55%-77.5%的热熔性缓释载体，或者包括23.1%-40%琥珀酸美托洛尔和60%-76.9%的热熔性缓释载体。